Маркеры системного воспаления при геморрагическом инсульте с эффективным и неэффективным мозговым кровотоком

Полный текст

Введение

Инсульты делят на две большие категории: ишемический инсульт (~80%) и геморрагический инсульт (~20%). Причиной нетравматического внутримозгового кровоизлияния (ВМК) наиболее часто является гипертоническая микроангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, а также сосудистая мальформация, опухоль, тромбоз венозного синуса или другие, более редкие вторичные патологии. Нейровоспаление при внутримозговом кровоизлиянии инициируется продуктами распада крови в субарахноидальном пространстве и/или паренхиме головного мозга. Оно характеризуется активацией микроглии и астроцитов и инфильтрацией периферических иммунных клеток, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, хемокинов и активных форм кислорода. Медиаторы воспаления способствуют повреждению гематоэнцефалического барьера, нейронов и развитию отека головного мозга, что в конечном итоге усугубляет неврологический дефицит у пациентов [1, 3]. С другой стороны, нейровоспаление также может иметь благотворные последствия, очищая клеточный «мусор» и способствуя восстановлению тканей [5]. Нейровоспаление также может являться составляющей системного воспаления – типового общепатологического процесса, лежащего в основе патофизиологических изменений при развитии полиорганной недостаточности и шокогенных состояний [2, 4, 6]. В ряде случаев внутримозговое кровоизлияние сопровождается резким повышением внутримозгового давления, сдавлением и прекращением кровотока в магистральных сосудах мозга и появлением феномена неэффективного мозгового кровотока и клинических проявлений смерти мозга.

Цель исследования – выявить маркеры системного воспаления при тяжелом геморрагическом инсульте с наличием или отсутствием эффективного мозгового кровотока.

Материалы и методы

Пациенты

В исследование для определения маркеров системного воспаления включены пациенты с ВМК, госпитализированные в РАО Государственного автономного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1» (ГАУЗ СО «СОКБ № 1»), Екатеринбург, и получавшие интенсивную терапию, включающую ИВЛ. Критериями включения пациентов в исследование стали: наличие синдрома полиорганной недостаточности и комы в первые сутки манифестации внутримозгового кровоизлияния. Внутримозговое кровоизлияние (с наличием/отсутствием внутрижелудочкового кровоизлияния) подтверждено данными КТ и/ или МРТ головного мозга. Наличие ПОН устанавливалось на основании нарушения функции двух и более систем органов.

Всего было проанализировано 3 группы:

1. Пациенты с неэффективным мозговым кровотоком (на основании результатов транскраниальной допплерографии (группа 2);
2. Пациенты с эффективным мозговым кровотоком (группа 3);
3. Контрольная группа (группа 1) – здоровые доноры крови.

Забор крови производился на 1-3-и сутки от начала клинических проявлений ВМК.

Критерии невключения: наличие у пациентов с геморрагическим инсультом септических осложнений в период госпитализации и острых инфекционных заболеваний при манифестации ВМК. Исследование проводилось в соответствие с правилами Хельсинкской декларации 1975 года (пересмотр 2013 г.). Получено одобрение этических комитетов ФГБУН ИИФ УрО РАН и ГАУЗ СО СОКБ №1 г. Екатеринбурга. Информированное добровольное согласие пациентов оформлено в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 28.12.2022) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изм. и доп., вступ. в силу с 11.01.2023).

Определение биомаркеров

Исследовали стабилизированную цитратом плазму крови, предварительно замороженную при минус 20 °C. Уровни маркеров системного воспаления: IL-6, IL-8, IL-10, TNFá, прокальцитонина (PCT), кортизола, АКТГ, миоглобина, тропонина I и D-димеров, а также маркера проницаемости гематоэнцефалического барьера – нейронспецифической энолазы (NSE), в образцах плазмы крови анализировали с помощью иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе Dynex Lazurite (Dynex Technologies, США).

Статистический анализ

Описательная статистика представлена в следующем виде: переменные с распределением отличным от нормального, были выражены как медиана (межквартильный размах) (Me (Q_0,25-Q_0,75)), категориальные переменные были выражены в виде чисел (в процентах) (n (%)).

Критерий Колмогорова–Смирнова использовался для подтверждения нормальности распределения данных. Дальше сравнение количественных данных проводилось с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Все результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Описательная статистика исследуемых групп пациентов с эффективным и неэффективным мозговым кровотоком представлена в таблице 1.

 

ТАБЛИЦА 1. Описательная статистика в исследуемых группах пациентов, Me (Q_0,25-Q_0,75), n (%)

TABLE 1. Descriptive statistics of patients in the studied groups, Me (Q_0.25-Q_0.75), n (%)

Группы (№) Groups (No.) Показатели Parameters	Доноры (№ 1) Donors (No. 1)	С неэффективным кровотоком (№ 2) With ineffective blood flow (No. 2)	С эффективным кровотоком (№ 3) With efficient blood flow (No. 3)
Количество пациентов, n Number of patients, n	89	25	52
Возраст, лет Age, years	32 (26-43)	52 (39-56)	54 (41,5-60,5)
Пол: Gender: Мужской, n Male, n Женский, n Female, n	49 (55%) 40 (45%)	16 (64%) 9 (36%)	26 (50%) 26 (50%)
28-суточная летальность, n 28 day mortality, n	0 (0%)	24 (96%)	44 (85%)
SOFA, балл SOFA, point	0 (0-0)	10 (9-11)	6 (5-7)
Полиорганная недостаточность, n Multiple organ failure, n	0 (0%)	25 (100%)	52 (100%)
Внутрижелудочковое кровоизлияние, n Intraventricular hemorrhage, n	0 (0%)	11 (44%)	11 (21%)
Искусственная вентиляция легких, n Artificial ventilation, n	0 (0%)	25 (100%)	52 (100%)
Терапия вазопрессорами, n Vasopressor therapy, n	0 (0%)	20 (80%)	12 (23%)
Наличие комы, n Presence of coma, n	0 (0%)	25 (100%)	52 (100%)

 

По данным таблицы 2, у пациентов с эффективным и неэффективным мозговым кровотоком статистически значимые различия (p < 0,05) отмечались практически по всем исследуемым маркерам системного воспаления.

 

ТАБЛИЦА 2. Описательная статистика исследуемых показателей в группах пациентов, Me (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 2. Descriptive statistics of the indicators studied in the groups of patients, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Группы (№) Groups (No.) Показатели Parameters	Доноры (№ 1) Donors (No. 1) n = 89	C неэффективным кровотоком (№ 2) With ineffective blood flow (No. 2) n = 25	C эффективным кровотоком (№ 3) With efficient blood flow (No. 3) n = 52
Кортизол, нмоль/л Cortisol, nmol/L	358,33 (278,21-450,10)2, 3	567,00 (543,00-576,00)1	898,54 (467,00-1387,00)1
Тропонин I, нг/мл Troponin I, ng/mL	0,00 (0,00-0,00)3	0,00 (0,00-0,00)3	0,05 (0,020-0,349)1, 2
Миоглобин, нг/мл Myoglobin, ng/mL	7,74 (5,61-13,32)2, 3	16,40 (13,80-19,40)1, 3	79,40 (45,69-173,61)1, 2
D-димеры, нг/мл D-dimers, ng/mL	11,54 (4,94-30,28)2, 3	76,00 (41,00-92,00)1, 3	1228,37 (654,00-3654,00)1, 2
Прокальцитонин, нг/мл Procalcitonin, ng/mL	0,03 (0,02-0,03)2, 3	0,10 (0,10-0,10)1, 3	0,89 (0,40-2,96)1, 2
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	0,80 (0,45-1,37)2, 3	1,40 (1,20-1,50)1, 3	78,35 (42,80-223,08)1, 2
IL-8, пг/мл IL-8, pg/mL	1,73 (1,35-2,49)2, 3	3,00 (2,90-3,10)1, 3	16,40 (5,50-48,45)1, 2
IL-10, пг/мл IL-10, pg/mL	0,57 (0,00-1,95)2, 3	1,40 (0,60-4,40)1, 3	10,90 (5,37-18,02)1, 2
TNFá, пг/мл TNFá, pg/mL	0,00 (0,00-0,36)2, 3	1,31 (0,88-1,55)1	1,36 (0,20-4,00)1
АКТГ, пг/мл ACTH, pg/mL	2,40 (1,36-3,64)2, 3	6,30 (5,82-6,55)1	4,00 (2,70-9,20)1
NSE, нг/мл NSE, ng/mL	0,99 (0,71-3,83)2, 3	0,60 (0,60-0,70)1, 3	4,71 (2,85-8,79)1, 2

Примечание. ¹ – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) от группы № 1; ² – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) от группы № 2; ³ – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) от группы № 3.

Note. ¹, statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) with group No. 1; ², statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) with group No. 2; ³, statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) with group No. 3.

 

Однако при наличии эффективного мозгового кровотока отмечались существенно более высокие значения миоглобина, D-димеров, кортизола, прокальцитонина, IL-6, IL-8, IL-10 по сравнению с группой с неэффективным мозговым кровотоком (табл. 2).

Такое различие может говорить о более стремительно протекающем остром системном воспалительном ответе в случае эффективного мозгового кровотока. Однако при этом 28-суточная летальность в группе с наличием эффективного кровотока при этом была ниже (85%, n = 44), чем в группе с неэффективным кровотоком (96%, n = 24). Кроме того, балл по шкале SOFA также был ниже в данной группе (см. табл. 1).

Такое несоответствие может указывать на больший вклад в 28-суточную летальность и тяжесть состояния пациента непосредственное выпадение функций мозга, чем вклад системного воспаления у пациентов с неэффективным кровотоком. С другой стороны, невыраженность системного воспаления у этой категории пациентов, по-видимому, связна с нарушением оттока крови из повреждённого мозга и поступлением в системный кровоток продуктов тканевого распада и других провоспалительных факторов, о чем свидетельствуют низкие значения NSE в этой группе пациентов.

Выводы

Внутримозговое кровоизлияние сопровождается развитием нейровоспаления, которое, в свою очередь, может являться важной составляющей системного воспаления. Однако нарушение притока и оттока крови в основных магистральных сосудах мозга существенно снижает вероятность и выраженность развития системного воспаления, несмотря на наличие крайне критического состояния этих пациентов.

Об авторах

П. Ю. Бочкарев

ГАУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1»

Автор, ответственный за переписку.
Email: slv10@list.ru

заведующий отделением лабораторной диагностики

Россия, Екатеринбург

Н. С. Береснева

ГАУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1»

Email: slv10@list.ru

врач отделения лабораторной диагностики

Россия, Екатеринбург

А. И. Зудова

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: slv10@list.ru

младший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, Екатеринбург

Л. В. Соломатина

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: slv10@list.ru

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, Екатеринбург

Е. Ю. Гусев

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: slv10@list.ru

д.м.н., профессор, заведующий лабораторией иммунологии воспаления

Россия, Екатеринбург

Список литературы

Дополнительные файлы