Markers of systemic inflammation in hemorrhagic stroke with effective and ineffective cerebral blood flow

P. Yu. Bochkarev; Бочкарев П. Ю.; N. С. Beresneva; Береснева Н. С.; A. I. Zudova; Зудова А. И.; L. V. Solomatina; Соломатина Л. В.; E. Yu. Gusev; Гусев Е. Ю.

doi:10.46235/1028-7221-16659-MOS

Markers of systemic inflammation in hemorrhagic stroke with effective and ineffective cerebral blood flow

Authors: Bochkarev P.Y.¹, Beresneva N.С.¹, Zudova A.I.², Solomatina L.V.², Gusev E.Y.²
Affiliations:
1. Regional Clinical Hospital No. 1
2. Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences
Issue: Vol 27, No 3 (2024)
Pages: 621-626
Section: SHORT COMMUNICATIONS
Submitted: 31.03.2024
Accepted: 03.04.2024
Published: 25.09.2024
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16659
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16659-MOS
ID: 16659

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Neuroinflammation during intracerebral hemorrhage is initiated by blood breakdown products in the subarachnoid space and/or brain parenchyma. In this case, neuroinflammation can cause the development of systemic inflammation. In some cases, intracerebral hemorrhage is accompanied by the appearance of the phenomenon of ineffective cerebral blood flow and clinical manifestations of brain death. The purpose of the study is to identify markers of systemic inflammation in severe hemorrhagic stroke with or without effective cerebral blood flow. The study included patients with intracerebral hemorrhage and the presence of multiple organ failure syndrome, as well as coma on the first day of manifestation, to determine markers of systemic inflammation. A total of 3 groups were analyzed: patients with ineffective cerebral blood flow (Group 2); with effective cerebral blood flow (Group 3); and control group (Group 1) – healthy blood donors. Criteria for non-inclusion in the study: the presence in patients with hemorrhagic stroke of septic complications during hospitalization and acute infectious diseases during the manifestation of intracerebral hemorrhage. In frozen blood plasma samples (anticoagulant – citrate), the levels of IL-6, IL-8, IL-10, TNFá, procalcitonin, neuron-specific enolase, cortisol, myoglobin, troponin I and D-dimers were determined. Enzyme immunoassay was carried out on an automatic analyzer “Dynex Lazurite” (Dynex Technologies, VA, USA). The Kolmogorov–Smirnov test was used to confirm the normality of data distribution. Further comparison of quantitative data was carried out using the nonparametric Mann–Whitney U test. All results were considered statistically significant at p < 0.05. In patients with effective and ineffective cerebral blood flow, statistically significant differences were observed in almost all studied markers of systemic inflammation, except for troponin I. However, in the presence of effective cerebral blood flow, significantly higher values of a number of indicators were noted, which may indicate a more rapidly occurring acute systemic inflammatory response in case of effective cerebral blood flow. At the same time, 28 day mortality and SOFA scores in the group with effective blood flow were lower than in the group with ineffective blood flow. This discrepancy may indicate a greater contribution to 28 day mortality and patient severity from direct loss of brain function than from systemic inflammation in patients with ineffective blood flow. On the other hand, the lack of severity of systemic inflammation in this category of patients is most likely due to impaired blood outflow from the damaged brain and the entry of tissue breakdown products and other pro-inflammatory factors into the systemic circulation. That is, intracerebral hemorrhage is accompanied by the development of neuroinflammation, which may be an important component of systemic inflammation. However, disruption of the inflow and outflow of blood in the main great vessels of the brain reduces the likelihood and severity of the development of systemic inflammation.

Keywords

systemic inflammation, hemorrhagic stroke, effective cerebral blood flow, ineffective cerebral blood flow, blood-brain barrier, neuroinflammation, multiple organ failure, cytokines

Full Text

Введение

Инсульты делят на две большие категории: ишемический инсульт (~80%) и геморрагический инсульт (~20%). Причиной нетравматического внутримозгового кровоизлияния (ВМК) наиболее часто является гипертоническая микроангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, а также сосудистая мальформация, опухоль, тромбоз венозного синуса или другие, более редкие вторичные патологии. Нейровоспаление при внутримозговом кровоизлиянии инициируется продуктами распада крови в субарахноидальном пространстве и/или паренхиме головного мозга. Оно характеризуется активацией микроглии и астроцитов и инфильтрацией периферических иммунных клеток, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, хемокинов и активных форм кислорода. Медиаторы воспаления способствуют повреждению гематоэнцефалического барьера, нейронов и развитию отека головного мозга, что в конечном итоге усугубляет неврологический дефицит у пациентов [1, 3]. С другой стороны, нейровоспаление также может иметь благотворные последствия, очищая клеточный «мусор» и способствуя восстановлению тканей [5]. Нейровоспаление также может являться составляющей системного воспаления – типового общепатологического процесса, лежащего в основе патофизиологических изменений при развитии полиорганной недостаточности и шокогенных состояний [2, 4, 6]. В ряде случаев внутримозговое кровоизлияние сопровождается резким повышением внутримозгового давления, сдавлением и прекращением кровотока в магистральных сосудах мозга и появлением феномена неэффективного мозгового кровотока и клинических проявлений смерти мозга.

Цель исследования – выявить маркеры системного воспаления при тяжелом геморрагическом инсульте с наличием или отсутствием эффективного мозгового кровотока.

Материалы и методы

Пациенты

В исследование для определения маркеров системного воспаления включены пациенты с ВМК, госпитализированные в РАО Государственного автономного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1» (ГАУЗ СО «СОКБ № 1»), Екатеринбург, и получавшие интенсивную терапию, включающую ИВЛ. Критериями включения пациентов в исследование стали: наличие синдрома полиорганной недостаточности и комы в первые сутки манифестации внутримозгового кровоизлияния. Внутримозговое кровоизлияние (с наличием/отсутствием внутрижелудочкового кровоизлияния) подтверждено данными КТ и/ или МРТ головного мозга. Наличие ПОН устанавливалось на основании нарушения функции двух и более систем органов.

Всего было проанализировано 3 группы:

Пациенты с неэффективным мозговым кровотоком (на основании результатов транскраниальной допплерографии (группа 2);
Пациенты с эффективным мозговым кровотоком (группа 3);
Контрольная группа (группа 1) – здоровые доноры крови.

Забор крови производился на 1-3-и сутки от начала клинических проявлений ВМК.

Критерии невключения: наличие у пациентов с геморрагическим инсультом септических осложнений в период госпитализации и острых инфекционных заболеваний при манифестации ВМК. Исследование проводилось в соответствие с правилами Хельсинкской декларации 1975 года (пересмотр 2013 г.). Получено одобрение этических комитетов ФГБУН ИИФ УрО РАН и ГАУЗ СО СОКБ №1 г. Екатеринбурга. Информированное добровольное согласие пациентов оформлено в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 28.12.2022) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изм. и доп., вступ. в силу с 11.01.2023).

Определение биомаркеров

Исследовали стабилизированную цитратом плазму крови, предварительно замороженную при минус 20 °C. Уровни маркеров системного воспаления: IL-6, IL-8, IL-10, TNFá, прокальцитонина (PCT), кортизола, АКТГ, миоглобина, тропонина I и D-димеров, а также маркера проницаемости гематоэнцефалического барьера – нейронспецифической энолазы (NSE), в образцах плазмы крови анализировали с помощью иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе Dynex Lazurite (Dynex Technologies, США).

Статистический анализ

Описательная статистика представлена в следующем виде: переменные с распределением отличным от нормального, были выражены как медиана (межквартильный размах) (Me (Q_0,25-Q_0,75)), категориальные переменные были выражены в виде чисел (в процентах) (n (%)).

Критерий Колмогорова–Смирнова использовался для подтверждения нормальности распределения данных. Дальше сравнение количественных данных проводилось с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Все результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Описательная статистика исследуемых групп пациентов с эффективным и неэффективным мозговым кровотоком представлена в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1. Описательная статистика в исследуемых группах пациентов, Me (Q_0,25-Q_0,75), n (%)

TABLE 1. Descriptive statistics of patients in the studied groups, Me (Q_0.25-Q_0.75), n (%)

Группы (№) Groups (No.) Показатели Parameters	Доноры (№ 1) Donors (No. 1)	С неэффективным кровотоком (№ 2) With ineffective blood flow (No. 2)	С эффективным кровотоком (№ 3) With efficient blood flow (No. 3)
Количество пациентов, n Number of patients, n	89	25	52
Возраст, лет Age, years	32 (26-43)	52 (39-56)	54 (41,5-60,5)
Пол: Gender: Мужской, n Male, n Женский, n Female, n	49 (55%) 40 (45%)	16 (64%) 9 (36%)	26 (50%) 26 (50%)
28-суточная летальность, n 28 day mortality, n	0 (0%)	24 (96%)	44 (85%)
SOFA, балл SOFA, point	0 (0-0)	10 (9-11)	6 (5-7)
Полиорганная недостаточность, n Multiple organ failure, n	0 (0%)	25 (100%)	52 (100%)
Внутрижелудочковое кровоизлияние, n Intraventricular hemorrhage, n	0 (0%)	11 (44%)	11 (21%)
Искусственная вентиляция легких, n Artificial ventilation, n	0 (0%)	25 (100%)	52 (100%)
Терапия вазопрессорами, n Vasopressor therapy, n	0 (0%)	20 (80%)	12 (23%)
Наличие комы, n Presence of coma, n	0 (0%)	25 (100%)	52 (100%)

По данным таблицы 2, у пациентов с эффективным и неэффективным мозговым кровотоком статистически значимые различия (p < 0,05) отмечались практически по всем исследуемым маркерам системного воспаления.

ТАБЛИЦА 2. Описательная статистика исследуемых показателей в группах пациентов, Me (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 2. Descriptive statistics of the indicators studied in the groups of patients, Me (Q_0.25-Q_0.75)

Группы (№)

Groups (No.)

Показатели

Parameters

Доноры

(№ 1)

Donors

(No. 1)

n = 89

C неэффективным кровотоком

(№ 2)

With ineffective blood flow (No. 2)

n = 25

C эффективным кровотоком

(№ 3)

With efficient blood flow (No. 3)

n = 52

Кортизол, нмоль/л

Cortisol, nmol/L

358,33

(278,21-450,10)^{2, 3}

567,00

(543,00-576,00)¹

898,54

(467,00-1387,00)¹

Тропонин I, нг/мл

Troponin I, ng/mL

0,00

(0,00-0,00)³

0,00

(0,00-0,00)³

0,05

(0,020-0,349)^{1, 2}

Миоглобин, нг/мл

Myoglobin, ng/mL

7,74

(5,61-13,32)^{2, 3}

16,40

(13,80-19,40)^{1, 3}

79,40

(45,69-173,61)^{1, 2}

D-димеры, нг/мл

D-dimers, ng/mL

11,54

(4,94-30,28)^{2, 3}

76,00

(41,00-92,00)^{1, 3}

1228,37

(654,00-3654,00)^{1, 2}

Прокальцитонин, нг/мл

Procalcitonin, ng/mL

0,03

(0,02-0,03)^{2, 3}

0,10

(0,10-0,10)^{1, 3}

0,89

(0,40-2,96)^{1, 2}

IL-6, пг/мл

IL-6, pg/mL

0,80

(0,45-1,37)^{2, 3}

1,40

(1,20-1,50)^{1, 3}

78,35

(42,80-223,08)^{1, 2}

IL-8, пг/мл

IL-8, pg/mL

1,73

(1,35-2,49)^{2, 3}

3,00

(2,90-3,10)^{1, 3}

16,40

(5,50-48,45)^{1, 2}

IL-10, пг/мл

IL-10, pg/mL

0,57

(0,00-1,95)^{2, 3}

1,40

(0,60-4,40)^{1, 3}

10,90

(5,37-18,02)^{1, 2}

TNFá, пг/мл

TNFá, pg/mL

0,00

(0,00-0,36)^{2, 3}

1,31

(0,88-1,55)¹

1,36

(0,20-4,00)¹

АКТГ, пг/мл

ACTH, pg/mL

2,40

(1,36-3,64)^{2, 3}

6,30

(5,82-6,55)¹

4,00

(2,70-9,20)¹

NSE, нг/мл

NSE, ng/mL

0,99

(0,71-3,83)^{2, 3}

0,60

(0,60-0,70)^{1, 3}

4,71

(2,85-8,79)^{1, 2}

Примечание. ¹ – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) от группы № 1; ² – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) от группы № 2; ³ – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) от группы № 3.

Note. ¹, statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) with group No. 1; ², statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) with group No. 2; ³, statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) with group No. 3.

Однако при наличии эффективного мозгового кровотока отмечались существенно более высокие значения миоглобина, D-димеров, кортизола, прокальцитонина, IL-6, IL-8, IL-10 по сравнению с группой с неэффективным мозговым кровотоком (табл. 2).

Такое различие может говорить о более стремительно протекающем остром системном воспалительном ответе в случае эффективного мозгового кровотока. Однако при этом 28-суточная летальность в группе с наличием эффективного кровотока при этом была ниже (85%, n = 44), чем в группе с неэффективным кровотоком (96%, n = 24). Кроме того, балл по шкале SOFA также был ниже в данной группе (см. табл. 1).

Такое несоответствие может указывать на больший вклад в 28-суточную летальность и тяжесть состояния пациента непосредственное выпадение функций мозга, чем вклад системного воспаления у пациентов с неэффективным кровотоком. С другой стороны, невыраженность системного воспаления у этой категории пациентов, по-видимому, связна с нарушением оттока крови из повреждённого мозга и поступлением в системный кровоток продуктов тканевого распада и других провоспалительных факторов, о чем свидетельствуют низкие значения NSE в этой группе пациентов.

Выводы

Внутримозговое кровоизлияние сопровождается развитием нейровоспаления, которое, в свою очередь, может являться важной составляющей системного воспаления. Однако нарушение притока и оттока крови в основных магистральных сосудах мозга существенно снижает вероятность и выраженность развития системного воспаления, несмотря на наличие крайне критического состояния этих пациентов.

About the authors