Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на нейроэндокринную регуляцию иммуногенеза у ВИЧ-инфицированных детей

Полный текст

Введение

Известно, что при инфицировании вирусом иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ) у пациентов часто наблюдаются расстройства со стороны нейроэндокринной регуляции гомеостаза [2, 10, 14, 15]. Спектр этих нарушений довольно широк, затрагивает гипоталамус, гипофиз, надпочечники, щитовидную и поджелудочную железы, гонады, может сопровождаться липодистрофией, метаболическим и даже wasting-синдромами [4, 8]. У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией наблюдается задержка роста и развития с одновременным нарушением композиции тела, которые начинают проявляться уже в 3-месячном возрасте и тесно ассоциированы с иммунологическими и эндокринными нарушениями [6, 11, 13].

Наиболее вероятной причиной появления эндокринной дисфункции при ВИЧ-инфекции являются продукты вирусного генома. Это, прежде всего, gp120, который обладает нейротоксичностью, непосредственно в мозге может стимулировать продукцию кортиколиберина и аргенина вазопрессина, а также непосредственно блокировать рецепторы для соматолиберина [9, 12]. Vpr и Tat считаются ответственными за изменение чувствительности клеток к глюкокортикоидам. Tat обладает нейродегенеративными эффектами, а Vpr непосредственный «виновник» резистентности к инсулину, характерной для ВИЧ-инфекции [1, 7].

Другим фактором значимым для развития эндокринных дисфункций у ВИЧ-инфицированных пациентов считается прием противовирусных препаратов, некоторые из которых могут модулировать функцию эндокринных желез. Установлено, что одновременное введение глюкокортикоидов и ингибитора протеаз ритонавира может вызвать у ВИЧ-инфицированных пациентов подавление функции надпочечников за счет фармакологического воздействия этого препарата на обмен стероидов [3]. Непосредственные нарушения после приема препаратов антиретровирусной терапии выявлены в обмене половых стероидных, тиреоидных и гормонов коры надпочечников при лечении взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов. В экспериментальной работе, выполненной на кошках, показано, что введение зидовудина кошкам, инфицированным FIV (вирус иммунодефицита кошек), может нормализовать нарушенную функцию щитовидной железы и надпочечников, наблюдаемую у этих животных без терапии [5].

Материалы и методы

Проведен сравнительный анализ параметров иммунной и эндокринной систем у 84 ВИЧ-инфицированных детей, рожденных ВИЧ-инфицированных матерями. Часть обследованных детей (36 пациентов) не получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Остальные (48 пациентов) получали разные варианты ВААРТ (табл. 1). В процессе исследования, проведенного в соответствии с нормами биомедицинской этики (этический комитет «ИЭГМ УрО РАН» № IRB 00010009 протокол № 25 от 23.01.2024), были обследованы дети в возрасте от 1 до 182 месяцев. В образцах венозной крови детей, взятой после письменного информированного согласия их родителей, определяли лейкоцитарный состав с учетом относительного (%) и абсолютного числа форменных элементов крови. Регистрация экспрессии CD-молекул на мононуклеарных клетках проводилась на проточном цитофлюориметре FACSСalibur (Becton Dickinson, США). Абсолютное число данных клеток рассчитывали из абсолютного числа лейкоцитов крови и процентного соотношения в них гранулоцитов и лимфоцитов, полученных на QBCTM AUTOREADTM Plus Centrifugal Hematology System (Becton Dickinson, США). Диагноз ВИЧ-инфекции детям, рожденным инфицированными матерями, окончательно устанавливали по достижению ими возраста 18 месяцев серологическими методами: результаты иммуноферментного анализа (ИФА) подтверждали выявлением антител к индивидуальным структурным белкам вируса методом иммуноблота. Вирусную нагрузку в плазме крови ВИЧ-инфицированных детей количественно определяли методом ПЦР «в реальном времени» с использованием наборов и оборудования фирмы Abbott (США). Концентрацию гормонов в крови определяли с помощью ИФА с коммерческими наборами Hema-Medica Co LTD (Россия). Для статистического анализа полученных данных использовали стандартный пакет прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США). Достоверность различий между двумя группами проводили по U-критерию Манна–Уитни. Корреляционный анализ между показателями проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

 

Таблица 1. Варианты применяемых схем ВААРТ

Table 1. Options for HAART regimens used HAART combination

Комбинация ВААРТ HAART combination	Число наблюдений Number of observations
Абаковир, ламивудин, невирапин Abacavir, lamivudine, nevirapine	19
Абакавир, ламивудин, калетра Abacavir, lamivudine, kaletra	18
Абакавир, ламивудин, стокрин Abacavir, lamivudine, stokrin	4
Ламивудин, зидовудин, калетра Lamivudine, zidovudine, kaletra	2
Ламивудин, зидовудин, невирапин Lamivudine, zidovudine, nevirapine	2
Ламивудин, калетра, фосфазид Lamivudine, kaletra, phosphazide	1
Абакавир, невирапин, фосфазид Abacavir, nevirapine, phosphazide	1
Ламивудин, зидовудин, стокрин Lamivudine, zidovudine, stocrine	1
Без лечения No treatment	36

 

Результаты и обсуждение

Как следует из данных, представленных в таблице 2, лечение детей препаратами высокоактивной противовирусной терапии не сопровождалось значимыми изменениями антропометрических данных. Однако достаточно четко просматривается тенденция на уменьшение веса, роста и размеров тела у детей, принимавших препараты ВААРТ.

 

Таблица 2. Сравнение антропометрических данных у ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 2. Comparison of anthropometric data in HIV-infected children without and with HAART

Антропометрические данные Anthrometric data	Параметры Parametres	ВААРТ- HAART-	ВААРТ+ HAART+	p
Вес (кг) Weight (kg)	M	16,9	14,1	0,31
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	9,7	9,2
	Медиана Median	14,4	13,5
	75-й процентиль 75th percentile	19,1	16
Рост (м) Height (m)	M	98,3	91,9	0,28
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	77	74
	Медиана Median	99	93,5
	75-й процентиль 75th percentile	114	101
BMI (кг/м2) BMI (kg/m2)	M	0,001626	0,001478	0,68
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	0,001481	0,001559
	Медиана Median	0,001564	0,001559
	75-й процентиль 75th percentile	0,00176	0,001731
S (м2) S (m2)	M	18,73	16,56	0,33
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	12,39	11,92
	Медиана Median	17,26	16,56
	75-й процентиль 75th percentile	21,77	18,75

 

Анализ лейкоцитарного состава крови у ВИЧ-инфицированных детей (табл. 3) свидетельствует о снижении содержания гранулоцитов и увеличении содержания лимфоцитов после приема антиретровирусных препаратов. В то же время абсолютное число лимфоцитов у ВААРТ⁺ детей увеличивается статистически не значимо.

 

Таблица 3. Клеточный состав лейкоцитов крови у детей без и с ВААРТ

Table 3. Cellular composition of blood leukocytes in children without and with HAART

Гематологические данные Hematological data	Параметры Parametres	ВААРТ- HAART-	ВААРТ+ HAART+	p
Лейкоциты (абс.) Leukocytes (abs.)	M	9211	8543	0,48
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	6850	6200
	Медиана Median	9000	8450
	75-й процентиль 75th percentile	10200	10100
Гранулоциты (%) Granulocytes (%)	M	49,7	39,7	0,004
	N	36	48
	25 процентиль 25th percentile	39,5	29
	Медиана Median	49	38
	75 процентиль 75th percentile	59	49
Лимфоциты (%) Lymphocytes (%)	M	41,8	52,8	0,001
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	29,5	43
	Медиана Median	41	55,5
	75-й процентиль 75th percentile	52,5	62
Лимфоциты (абс.) Lymphocytes (abs.)	M	2529	2409	0,61
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	627,5	850
	Медиана Median	2130	1811
	75-й процентиль 75th percentile	3559	4515
Моноциты (абс.) Monocytes (abs.)	M	3945	4548	0,08
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	2036	3074
	Медиана Median	3350	4312
	75-й процентиль 75th percentile	5257	5673

 

Об эффективности действия препаратов ВААРТ можно судить по изменению численности CD4⁺T-клеток, абсолютное число которых в группе детей, получавших препараты в 2 раза выше, чем у детей без их приема (табл. 4). Соотношение CD4/CD8 также увеличивается у детей с ВААРТ. Однако данное увеличение соотношения не столь значительно, что, по-видимому, связано с противоположным трендом в содержании CD8⁺ на фоне приема антиретровирусных препаратов.

 

Таблица 4. Экспрессия CD3, CD4 и CD8 на лимфоцитах детей без и с ВААРТ

Table 4. Expression of CD3, CD4 and CD8 on lymphocytes of children without and with HAART

Иммунологические данные Immunological data	Параметры Parameters	ВААРТ- HAART-	ВААРТ+ HAART+	p
CD3+ (%)	M	71,1	70,3	0,62
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	63	64
	Медиана / Median	73	68,5
	75-й процентиль / 75th percentile	77,5	76
CD3+ (абс.) CD3+ (abs.)	M	3433	3720	0,32
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	2233	2534
	Медиана / Median	3171	3527
	75-й процентиль / 75th percentile	4107	4713
CD4+ (%)	M	27,2	33,4	0,002
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	20,5	28,5
	Медиана / Median	27,5	34,5
	75 процентиль / 75th percentile	32,5	38,5
CD4+ (абс.) CD4+ (abs.)	M	1063	1539	0,009
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	562	1042
	Медиана / Median	1047	1322
	75-й процентиль / 75th percentile	1447	2087
CD8+ (%)	M	43,8	36,6	0,01
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	34	27,5
	Медиана / Median	45,5	33,5
	75-й процентиль / 75th percentile	50,5	46
CD8+ (абс.) CD8+ (abs.)	M	1660	1588	0,70
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	932	1044
	Медиана / Median	1406	1395
	75-й процентиль / 75th percentile	1775	1978
CD4/CD8	M	0,777	1,061	0,003
	N	36	48
	25-й процентиль / 25th percentile	0,445	0,684
	Медиана / Median	0,618	1,0
	75-й процентиль / 75th percentile	0,851	1298

 

В таблице 5 представлены данные определения концентрации гормонов у ВИЧ-инфицированных детей. Статистически значимое снижение уровней свободного тироксина (T4), кортизола и прогестерона наблюдалось у детей при приеме препаратов ВААРТ, по сравнению с их сверстниками, не принимавшими антиретровирусные препараты.

 

Таблица 5. Изменение концентрации гормонов в сыворотке крови у ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 5. Changes in serum hormone concentrations in HIV-infected children without and with HAART

Гормоны Hormones	Параметры Parameters	ВААРТ- HAART-	ВААРТ+ HAART+	p
СТГ (мМE/л) HGH (mIU/L)	M	22,34	21,52	0,57
	N	9	21
	25-й процентиль 25th percentile	11,18	9,83
	Медиана Median	18,46	12,92
	75-й процентиль 75th percentile	30,36	36,19
ТТГ (мМE/л) TSH (mIU/L)	M	1,74	1,84	0,64
	N	36	47
	25-й процентиль 25th percentile	0,81	1,06
	Медиана Median	1,71	1,42
	75-й процентиль 75th percentile	2,40	2,41
Т3 (пмоль/л) T3 (pmol/L)	M	4,57	4,59	0,81
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	4,12	4,14
	Медиана Median	4,34	4,40
	75-й процентиль 75th percentile	4,81	4,76
Т4 (пмоль/л) T4 (pmol/L)	M	16,49	15,22	0,001
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	15,09	12,71
	Медиана Median	16,21	14,59
	75-й процентиль 75th percentile	17,66	16,11
Кортизол (нмоль/л) Cortisol (nmol/L)	M	348,99	266,51	0,048
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	185,64	180,07
	Медиана Median	365,09	231,52
	75-й процентиль 75th percentile	461,61	342,21
Эстадиол (нмоль/л) Estradiol (nmol/L)	M	0,680	0,571	0,55
	N	36	48
	25-й процентиль 25th percentile	0,168	0,174
	Медиана Median	0,200	0,231
	75-й процентиль 75th percentile	0,759	0,854
Прогестерон (нмоль/л) Progesterone (nmol/L)	M	1,25	0,96	0,02
	N	35	47
	25-й процентиль 25th percentile	0,68	0,27
	Медиана Median	1,08	0,89
	75-й процентиль 75th percentile	1,53	1,21
Тестостерон (нмоль/л) Testosterone (nmol/L)	M	0,73	0,72	0,98
	N	35	43
	25-й процентиль 25th percentile	0,18	0,21
	Медиана Median	0,34	0,35
	75-й процентиль 75th percentile	0,77	0,68
ДГЭА (мкг/мл) DHEA (µg/mL)	M	0,29	0,30	0,44
	N	35	44
	25-й процентиль 25th percentile	0,05	0,07
	Медиана Median	0,11	0,12
	75-й процентиль 75th percentile	0,30	0,28

 

Корреляционный анализ между уровнями гормонов и иммунологическими параметрами (табл. 6) у детей, не принимавших антиретровирусные препараты, выявил значимые позитивные корреляции между концентрацией соматотропного гормона (СТГ) и абсолютными числами CD3⁺, CD4⁺ и CD8⁺. Аналогичная позитивная корреляция с абсолютным числом Т-лимфоцитов установлены для свободного Т4. Уровень прогестерона также позитивно коррелирует с относительными значениями CD3⁺ и CD8⁺, но демонстрирует отрицательную корреляцию с абсолютным числом CD4⁺. Еще одна позитивная корреляционная связь с относительным числом Т-лимфоцитов в группе ВААРТ^- выявлена с уровнем дегидроэпиандростерона (ДГЭА).

 

Таблица 6. Корреляции между эндокринными и иммунологическими показателями в крови ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 6. Correlations between endocrine and immunological parameters in the blood of HIV-infected children without and with HAART

Показатели Parameters	ВААРТ- HAART-			ВААРТ+ HAART+
	N	R*	p	N	R*	p
СТГ (мМЕ/л) & CD3+ (%) HGH (mIU/L) & CD3+ (%)	36	-0,25	0,142	44	-0,17	0,261
СТГ (мМЕ/л) & CD3+ (абс.) HGH (mIU/L) & CD3+ (abs.)	36	0,43	0,008	44	-0,24	0,124
СТГ (мМЕ/л) & CD4+ (%) HGH (mIU/L) & CD4+ (%)	36	-0,30	0,072	44	0,16	0,301
СТГ (мМЕ/л) & CD4+ (абс.) HGH (mIU/L) & CD4+ (abs.)	36	0,41	0,014	44	0,05	0,750
СТГ (мМЕ/л) & CD8+ (%) HGH (mIU/L) & CD8+ (%)	36	-0,03	0,851	44	-0,18	0,234
СТГ (мМЕ/л) & CD8+ (абс.) HGH (mUI/L) & CD8+ (abs.)	36	0,53	0,001	44	-0,14	0,359
СТГ (мМЕ/л) & CD4/CD8 HGH (mUI/L) & CD4/CD8	36	-0,18	0,306	44	0,18	0,245
ТТГ (мМЕ/л) & CD3+ (%) TSH (mUI/L) & CD3+ (%)	36	0,03	0,880	47	0,12	0,406
ТТГ (мМЕ/л) & CD3+ (абс.) TSH (mUI/L) & CD4+ (abs.)	36	0,15	0,393	47	0,18	0,234
ТТГ (мМЕ/л) & CD4+ (%) TSH (mUI/L) & CD4+ (%)	36	0,11	0,542	47	-0,10	0,518
ТТГ (мМЕ/л) & CD4+ (абс.) TSH (mUI/L) & CD4+ (abs.)	36	-0,01	0,949	47	-0,07	0,645
ТТГ (мМЕ/л) & CD8+ (%) TSH (mUI/L) & CD8+ (%)	36	-0,13	0,449	47	0,07	0,651
ТТГ (мМЕ/л) & CD8+ (абс.) TSH (mUI/L) & CD8+ (abs.)	36	-0,02	0,930	47	0,12	0,428
ТТГ (мМЕ/л) & CD4/CD8 TSH (mUI/L) & CD4/CD8	36	0,16	0,364	47	-0,07	0,649
T3 (пмоль/л) & CD3+ (%) T3 (pmol/L) & CD3+ (%)	36	-0,13	0,461	48	-0,23	0,120
T3 (пмоль/л) & CD3+ (абс.) T3 (pmol/L) & CD3+ (abs.)	36	0,18	0,301	48	-0,14	0,328
T3 (пмоль/л) & CD4+ (%) T 3 (pmol/L) & CD4+ (%)	36	0,07	0,705	48	0,06	0,699
T3 (пмоль/л) & CD4+ (абс.) T3 (pmol/L) & CD4+ (abs.)	36	0,38	0,023	48	0,05	0,729
T3 (пмоль/л) & CD8+ (%) T3 (pmol/L) & CD8+ (%)	36	-0,14	0,406	48	-0,15	0,321
T3 (пмоль/л) & CD8+ (абс.) T3 (pmol/L) & CD8+ (abs.)	36	0,15	0,391	48	-0,11	0,476
T3 (пмоль/л) & CD4/CD8 T3 (pmol/L) & CD4/CD8	36	0,13	0,461	48	0,11	0,463
T4 (пмоль/л) & CD3+ (%) T4 (pmol/L) & CD3+ (%)	36	0,11	0,518	48	0,04	0,790
T4 (пмоль/л) & CD3+ (абс.) T4 (pmol/L) & CD3+ (abs.)	36	0,33	0,050	48	0,32	0,027
T4 (пмоль/л) & CD4+ (%) T4 (pmol/L) & CD4+ (%)	36	0,11	0,506	48	-0,14	0,340
T4 (пмоль/л) & CD4+ (абс.) T4 (pmol/L) & CD4+ (abs.)	36	0,25	0,145	48	0,15	0,325
T4 (пмоль/л) & CD8+ (%) T4 (pmol/L) & CD8+ (%)	36	0,02	0,925	48	0,12	0,398
T4 (пмоль/л) & CD8+ (абс.) T4 (pmol/L) & CD8+ (abs.)	36	0,25	0,144	48	0,35	0,016
T4 (пмоль/л) & CD4/CD8 T4 (pmol/L) & CD4/CD8	36	0,11	0,537	48	-0,11	0,462
Кортизол (нмоль/л) & CD3+ (%) Cortisol (nmol/L) & CD3+ (%)	36	-0,16	0,350	48	0,30	0,036
Кортизол (нмоль/л) & CD3+ (абс.) Cortisol (nmol/L) & CD3+ (abs.)	36	0,16	0,351	48	0,09	0,538
Кортизол (нмоль/л) & CD4+ (%) Cortisol (nmol/L) & CD4+ (%)	36	0,01	0,946	48	-0,20	0,182
Кортизол (нмоль/л) & CD4+ (абс.) Cortisol (nmol/L) & CD4+ (abs.)	36	0,16	0,352	48	-0,16	0,285
Кортизол (нмоль/л) & CD8+ (%) Cortisol (nmol/L) & CD8+ (%)	36	-0,12	0,502	48	0,32	0,025
Кортизол (нмоль/л) & CD8+ (абс.) Cortisol (nmol/L) & CD8+ (abs.)	36	0,05	0,770	48	0,10	0,512
Кортизол (нмоль/л) & CD4/CD8 Cortisol (nmol/L) & CD4/CD8	36	0,07	0,705	48	-0,26	0,072
Эстрадиол (нмоль/л) & CD3+ (%) Estradiol (nmol/L) & CD3+ (%)	36	-0,31	0,063	48	-0,39	0,006
Эстрадиол (нмоль/л) & CD3+ (абс.) Estradiol (nmol/L) & CD3+(abs.)	36	0,22	0,194	48	-0,28	0,052
Эстрадиол (нмоль/л) & CD4+ (%) Estradiol (nmol/L) & CD4+ (%)	36	-0,08	0,655	48	0,26	0,072
Эстрадиол (нмоль/л) & CD4+ (абс.) Estradiol (nmol/L) & CD4+ (abs.)	36	0,36	0,032	48	0,26	0,078
Эстрадиол (нмоль/л) & CD8+ (%) Estradiol (nmol/L) & CD8+ (%)	36	-0,15	0,382	48	-0,39	0,006
Эстрадиол (нмоль/л) & CD8+ (абс.) Estradiol (nmol/L) & CD8+ (abs.)	36	0,22	0,196	48	-0,20	0,163
Эстрадиол (нмоль/л) & CD4/CD8 Estradiol (nmol/L) & CD4/CD8	36	0,00	0,993	48	0,39	0,006
Прогестерон (нмоль/л) & CD3+ (%) Progesterone (nmol/L) & CD3+ (%)	35	0,45	0,007	47	0,19	0,210
Прогестерон (нмоль/л) & CD3+ (абс.) Progesterone (nmol/L) & CD3+ (abs.)	35	-0,14	0,434	47	0,36	0,014
Прогестерон (нмоль/л) & CD4+ (%) Progesterone (nmol/L) & CD4+ (%)	35	-0,05	0,788	47	-0,19	0,203
Прогестерон (нмоль/л) & CD4+ (абс.) Progesterone (nmol/L) & CD4+ (abs.)	35	-0,41	0,013	47	-0,01	0,968
Прогестерон (нмоль/л) & CD8+ (%) Progesterone (nmol/L) & CD8+ (%)	35	0,34	0,048	47	0,20	0,167
Прогестерон (нмоль/л) & CD8+ (абс.) Progesterone (nmol/L) & CD8+ (abs.)	35	-0,20	0,260	47	0,28	0,053
Прогестерон (нмоль/л) & CD4/CD8 Progesterone (nmol/L) & CD4/CD8	35	-0,17	0,336	47	-0,19	0,190
Тестостерон (нмоль/л) & CD3+ (%) Testosterone (nmol/L) & CD3+ (%)	35	0,01	0,951	43	0,10	0,542
Тестостерон (нмоль/л) & CD3+ (абс.) Testosterone (nmol/L) & CD3+ (abs.)	35	0,03	0,877	43	0,05	0,734
Тестостерон (нмоль/л) & CD4+ (%) Testosterone (nmol/L) & CD4 + (%)	35	-0,03	0,855	43	-0,02	0,898
Тестостерон (нмоль/л) & CD4+ (абс.) Testosterone (nmol/L) & CD4+ (%)	35	0,06	0,742	43	0,07	0,676
Тестостерон (нмоль/л) & CD8+ (%) Testosterone (nmol/L) & CD8+ (%)	35	-0,01	0,960	43	0,09	0,559
Тестостерон (нмоль/л) & CD8+ (абс.) Testosterone (nmol/L) & CD8+ (abs.)	35	-0,04	0,815	43	0,07	0,647
Тестостерон (нмоль/л) & CD4/CD8 Testosterone (nmol/L) & CD4/CD8	35	-0,01	0,952	43	-0,04	0,815
ДЭАС (мкг/мл) & CD3+ (%) DEAS (µg/mL) & CD3+ (%)	35	0,33	0,049	44	0,25	0,100
ДЭАС (мкг/мл) & CD3+ (абс.) DEAS (µg/mL) & CD3+ (abs.)	35	-0,32	0,060	44	0,16	0,305
ДЭАС (мкг/мл) & CD4+ (%) DEAS (µg/mL) & CD4+ (%)	35	-0,06	0,751	44	0,05	0,736
ДЭАС (мкг/мл) & CD4+ (абс.) DEAS (µg/mL) & CD4+ (abs.)	35	-0,32	0,063	44	0,02	0,889
ДЭАС (мкг/мл) & CD8+ (%) DEAS (µg/mL) & CD8+ (%)	35	0,27	0,121	44	0,13	0,417
ДЭАС (мкг/мл) & CD8+ (абс.) DEAS (µg/mL) & CD8+ (abs.)	35	-0,32	0,065	44	0,10	0,505
ДЭАС (мкг/мл) & CD4/CD8 DEAS (µg/mL) & CD4/CD8	35	-0,16	0,356	44	-0,06	0,685

 

В группе ВИЧ-инфицированных детей на фоне приема препаратов ВААРТ (HAART⁺) результаты корреляционного анализа между концентрациями гормонов и клеточными параметрами существенно отличаются. Появляются позитивные корреляционные связи между уровнем кортизола и CD3⁺ (%), кортизолом и CD8⁺ (%), эстрадиолом и CD4/CD8, прогестероном и абсолютным числом CD8⁺. Как и у детей без ВААРТ, значимая позитивная связь выявлена между концентрацией свободного Т4 и абсолютными значениями CD4⁺. Негативные корреляционные связи регистрируются между уровнем эстрадиола и относительными числами CD3⁺ (R = -0,39, p = 0,006) и CD8⁺ (R = -0,39, p = 0,006).

Результаты определения вирусной нагрузки в крови ВИЧ-инфицированных детей представлены на рисунке 1. Десятичные логарифмы концентрации копий мРНК в крови детей на фоне приема антиретровирусных препаратов снижается более чем в 5 раз, что свидетельствует об эффективности проведенной ВААРТ.

 

Рисунок 1. Вирусная нагрузка у детей без (0) и с ВААРТ (1)

Figure 1. Viral load in children without (0) and with HAART (1)

 

При проведении корреляционного анализа между lg концентрации вирусной РНК (числа копий мРНК/мл) и исследованными эндокринологическими параметрами у детей без назначения ВААРТ (ВААРТ-) значимые позитивные корреляции с концентрацией ВИЧ демонстрирует СТГ (R = 0,51, p = 0.001) и свободный трийодотронин (R = 0,35, p = 0,035). Кроме того, в этой группе детей установлена негативная корреляция между вирусной нагрузкой и уровнем прогестерона концентрация которого у детей без ВААРТ выше, чем у сверстников, принимавших противовирусные препараты (табл. 5). Зарегистрированы статистически значимые позитивные ранговые корреляции (табл. 7) между уровнем вирусной нагрузки и численностью лейкоцитов, лимфоцитов, CD4⁺ и CD8⁺. Негативная корреляция с уровнем вирусной мРНК установлена только для относительного числа Т-лимфоцитов (CD3⁺). На фоне ВААРТ корреляционный анализ между вирусной РНК (lg числа копий мРНК/мл) и исследованными эндокринологическими параметрами значимые позитивные корреляции с концентрацией ВИЧ демонстрируют эстрадиол (R = 0,46, p = 0,001) и тестостерон (R = 0,36, p = 0,017). Однако на фоне приема антиретровирусных препаратов наблюдается негативная корреляция между уровнем ТТГ и lg концентрации вирусной РНК (R = -0,38, p = 0,008). Результаты корреляционного анализа между концентрацией вирусной РНК (lg числа копий мРНК/мл) и исследованными иммунологическими параметрами в этой группе детей (ВААРТ⁺) свидетельствует о своеобразной «нормализации», так как единственная позитивная корреляция с концентрацией вируса установлена для CD4⁺T-клеток.

 

Таблица 7. Корреляции между эндокринными, иммунологическими показателями и вирусной нагрузкой в крови ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 7. Correlations between endocrine, immunological parameters and viral load in the blood of HIV-infected children without and with HAART

Показатели Parameters	HAART-			HAART+
	N*	R**	p	N	R	p
СТГ (мМЕ/л) & Lg VN HGH (mUI/l) & Lg VN	36	0,51	0,001	44	0,18	0,236
ТТГ (мМЕ/л) & Lg VN TSH (mUI/l) & Lg VN	36	-0,04	0,820	47	-0,38	0,008
T3 (пмоль/л) & Lg VN T3 (pmol/l) & Lg VN	36	0,35	0,035	48	0,21	0,152
T4 (пмоль/л) & Lg VN T4 (pmol/l) & Lg VN	36	0,07	0,701	48	0,08	0,590
Кортизол (нмоль/л) & Lg VN Cortisol (nmol/l) & Lg VN	36	-0,01	0,967	48	0,07	0,616
Эстрадиол (нмоль/л) & Lg VN Estradiol (nmol/l) & Lg VN	36	0,19	0,259	48	0,46	0,001
Прогестерон (нмоль/л) & Lg VN Progesterone (nmol/l) & Lg VN	35	-0,34	0,048	47	-0,08	0,607
Тестостерон (нмоль/л) & Lg VN Testosterone (nmol/l) & Lg VN	35	0,03	0,871	43	0,36	0,017
ДЭАС (мкг/мл) & Lg VN DEAS (mkg/ml) & Lg VN	35	-0,23	0,190	44	-0,14	0,356
CD3+ (%) & Lg VN CD3+ (%) & Lg VN	36	-0,44	0,008	48	-0,02	0,870
CD3+ (абс.) & Lg VN CD3+ (abs.) & Lg VN	36	0,25	0,137	48	0,03	0,833
CD4+ (%) & Lg VN CD4+ (%) & Lg VN	36	-0,13	0,458	48	0,25	0,088
CD4+ (абс.) & Lg VN CD4+ (abs.) & Lg VN	36	0,40	0,015	48	0,31	0,034
CD8+ (%) & Lg VN CD8+ (%) & Lg VN	36	-0,27	0,110	48	-0,10	0,503
CD8+ ( абс.) & Lg VN CD8+ (abs.) & Lg VN	36	0,36	0,033	48	0,05	0,720
CD4/CD8 & Lg VN	36	0,10	0,547	48	0,21	0,155
Лейкоциты (абс.) & Lg VN Leukocytes (abs.) & Lg VN	36	0,34	0,041	48	0,14	0,329
Лимфоциты (%) & Lg VN Lymphocetes (%) & Lg VN	36	0,42	0,011	48	0,19	0,189
Моноциты (абс.) & Lg VN Monocytes (abs.) & Lg VN	36	-0,15	0,375	48	-0,18	0,231
Лимфоциты (абс.) & Lg VN Lymphocytes (abs.) & Lg VN	36	0,46	0,005	48	0,25	0,081

Примечание. * – lg числа копий вирусной мРНК; ** – коэффициент корреляции Спирмена

Note. *, lg viral mRNA copy number; **, Spearman correlation coefficient

 

Заключение

Таким образом, выявленные в настоящей работе различия в концентрациях гормонов и иммунологических параметров у ВИЧ-инфицированных детей, не принимавших или принимавших ВААРТ, позволяют предполагать, что изменение состояния эндокринной системы у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, может иметь важное значение в мониторинге системной регуляции иммуногенеза. Различия в направленности вектора исследованных корреляционных связей между иммунологическими, эндокринными параметрами и вирусной нагрузкой у ВААРТ⁺ и ВААРТ^- перинатально инфицированных детей, выявленные в настоящей работе, свидетельствуют о самостоятельном эффекте антиретровирусной терапии на нейроэндокринную регуляцию иммуногенеза и требует дальнейшего изучения.

Об авторах

Б. А. Бахметьев

Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской академии наук – филиал ФГБУН «Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук»

Автор, ответственный за переписку.
Email: bachmetyev@mail.ru

к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник

Россия, Пермь

Г. А. Бочаров

ФГБУН «Институт вычислительной математики имени Г.И. Марчука» Российской академии наук; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)

Email: bachmetyev@mail.ru

д.ф.-м.н., ведущий научный исследователь, профессор

Россия, Москва; Москва

С. Я. Зверев

ГБУЗ «Пермский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

Email: bachmetyev@mail.ru

д.м.н., заведующий лабораторией

Россия, Пермь

Н. С. Калашникова

ГБУЗ «Пермский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

Email: bachmetyev@mail.ru

к.б.н., биолог

Россия, Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы