Effect of highly-active antiretroviral therapy on neuroendocrine regulation of immunogenesis in HIV-infected children

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Comparative assay has been made against the parameters of the immune and endocrine systems in 84 HIV-infected children born from HIV-infected mothers. One group of analyzed children (36 patients) did not receive highly-active antiretroviral therapy. Another group (48 patients) received different variants of highly-active antiretroviral therapy. Children aged from 1 to 182 months were examined. Venous blood samples taken from young patients were used to determine leukocyte blood composition considering the relative (%) and absolute number of blood cell counts. Hormone concentration was determined concurrently. CD-molecule expression by mononuclear cells was registered using flow cytofluorimeter. Plasma viral load in HIV-infected children was quantitatively detected with RT-PCR. Statistically significant lowering in the levels of free thyroxin, cortisol and progesterone was observed in children against a background of highly-active antiretroviral therapy as compared to those without HAART use. Correlation assay between the hormone level and the immunological parameters in children not receiving the antiretroviral preparations revealed marked positive correlations among the somatotropic hormone level and CD3+, CD4+ and CD8+ absolute numbers. Similar positive correlation with absolute T-subset number was found against free T4. The progesterone level also positively correlated with relative CD3+ and CD8+ numbers and showed negative correlation with absolute CD4+ amount. There is another positive correlation with relative T-subset number against the dehydroepiandrosterone level in the group of children without antiretroviral preparation therapy. As for HIV-infected group of children, against a background of highly-active antiretroviral therapy, the results of correlation assay between the hormone concentrations and cell parameters were found to significantly vary. There were observed positive correlations between the levels of cortisol and CD3+ (%), cortisol and CD8+ (%), estradiol and CD4/CD8, progesterone and absolute CD8+ number. As with children not receiving the antiretroviral preparations marked positive relation was revealed between the concentration of free thyroxin and absolute values of CD4+. Negative correlations were recorded between the estradiol level and the relative CD3+ numbers. Against a background of applying the antiretroviral preparations the correlation assay conducted between the viral RNA concentration (lg of copy number of mRNA/ml) and analyzed endocrinological parameters was found to have marked positive correlation with HIV concentration demonstrated by estradiol and testosterone. During the antiretroviral therapy, however, the negative correlation between the thyrotropin level and lg concentration of viral RNA was observed. Analytical results of correlation among the viral RNA concentration (lg copy number of mRNA/ml) and analyzed immunological parameters in this group of children evidence for specific ‘normalization’ due to highly-active antiretroviral therapy as the only positive correlation with virus concentration was detected for CD4+T subsets.

Therefore, the alteration in endocrine system state in children born from HIV-infected mothers could be of great significance while monitoring the systemic regulation of the immunogenesis.

Full Text

Введение

Известно, что при инфицировании вирусом иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ) у пациентов часто наблюдаются расстройства со стороны нейроэндокринной регуляции гомеостаза [2, 10, 14, 15]. Спектр этих нарушений довольно широк, затрагивает гипоталамус, гипофиз, надпочечники, щитовидную и поджелудочную железы, гонады, может сопровождаться липодистрофией, метаболическим и даже wasting-синдромами [4, 8]. У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией наблюдается задержка роста и развития с одновременным нарушением композиции тела, которые начинают проявляться уже в 3-месячном возрасте и тесно ассоциированы с иммунологическими и эндокринными нарушениями [6, 11, 13].

Наиболее вероятной причиной появления эндокринной дисфункции при ВИЧ-инфекции являются продукты вирусного генома. Это, прежде всего, gp120, который обладает нейротоксичностью, непосредственно в мозге может стимулировать продукцию кортиколиберина и аргенина вазопрессина, а также непосредственно блокировать рецепторы для соматолиберина [9, 12]. Vpr и Tat считаются ответственными за изменение чувствительности клеток к глюкокортикоидам. Tat обладает нейродегенеративными эффектами, а Vpr непосредственный «виновник» резистентности к инсулину, характерной для ВИЧ-инфекции [1, 7].

Другим фактором значимым для развития эндокринных дисфункций у ВИЧ-инфицированных пациентов считается прием противовирусных препаратов, некоторые из которых могут модулировать функцию эндокринных желез. Установлено, что одновременное введение глюкокортикоидов и ингибитора протеаз ритонавира может вызвать у ВИЧ-инфицированных пациентов подавление функции надпочечников за счет фармакологического воздействия этого препарата на обмен стероидов [3]. Непосредственные нарушения после приема препаратов антиретровирусной терапии выявлены в обмене половых стероидных, тиреоидных и гормонов коры надпочечников при лечении взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов. В экспериментальной работе, выполненной на кошках, показано, что введение зидовудина кошкам, инфицированным FIV (вирус иммунодефицита кошек), может нормализовать нарушенную функцию щитовидной железы и надпочечников, наблюдаемую у этих животных без терапии [5].

Материалы и методы

Проведен сравнительный анализ параметров иммунной и эндокринной систем у 84 ВИЧ-инфицированных детей, рожденных ВИЧ-инфицированных матерями. Часть обследованных детей (36 пациентов) не получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Остальные (48 пациентов) получали разные варианты ВААРТ (табл. 1). В процессе исследования, проведенного в соответствии с нормами биомедицинской этики (этический комитет «ИЭГМ УрО РАН» № IRB 00010009 протокол № 25 от 23.01.2024), были обследованы дети в возрасте от 1 до 182 месяцев. В образцах венозной крови детей, взятой после письменного информированного согласия их родителей, определяли лейкоцитарный состав с учетом относительного (%) и абсолютного числа форменных элементов крови. Регистрация экспрессии CD-молекул на мононуклеарных клетках проводилась на проточном цитофлюориметре FACSСalibur (Becton Dickinson, США). Абсолютное число данных клеток рассчитывали из абсолютного числа лейкоцитов крови и процентного соотношения в них гранулоцитов и лимфоцитов, полученных на QBCTM AUTOREADTM Plus Centrifugal Hematology System (Becton Dickinson, США). Диагноз ВИЧ-инфекции детям, рожденным инфицированными матерями, окончательно устанавливали по достижению ими возраста 18 месяцев серологическими методами: результаты иммуноферментного анализа (ИФА) подтверждали выявлением антител к индивидуальным структурным белкам вируса методом иммуноблота. Вирусную нагрузку в плазме крови ВИЧ-инфицированных детей количественно определяли методом ПЦР «в реальном времени» с использованием наборов и оборудования фирмы Abbott (США). Концентрацию гормонов в крови определяли с помощью ИФА с коммерческими наборами Hema-Medica Co LTD (Россия). Для статистического анализа полученных данных использовали стандартный пакет прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США). Достоверность различий между двумя группами проводили по U-критерию Манна–Уитни. Корреляционный анализ между показателями проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

 

Таблица 1. Варианты применяемых схем ВААРТ

Table 1. Options for HAART regimens used HAART combination

Комбинация ВААРТ

HAART combination

Число наблюдений

Number of observations

Абаковир, ламивудин, невирапин

Abacavir, lamivudine, nevirapine

19

Абакавир, ламивудин, калетра

Abacavir, lamivudine, kaletra

18

Абакавир, ламивудин, стокрин

Abacavir, lamivudine, stokrin

4

Ламивудин, зидовудин, калетра

Lamivudine, zidovudine, kaletra

2

Ламивудин, зидовудин, невирапин

Lamivudine, zidovudine, nevirapine

2

Ламивудин, калетра, фосфазид

Lamivudine, kaletra, phosphazide

1

Абакавир, невирапин, фосфазид

Abacavir, nevirapine, phosphazide

1

Ламивудин, зидовудин, стокрин

Lamivudine, zidovudine, stocrine

1

Без лечения

No treatment

36

 

Результаты и обсуждение

Как следует из данных, представленных в таблице 2, лечение детей препаратами высокоактивной противовирусной терапии не сопровождалось значимыми изменениями антропометрических данных. Однако достаточно четко просматривается тенденция на уменьшение веса, роста и размеров тела у детей, принимавших препараты ВААРТ.

 

Таблица 2. Сравнение антропометрических данных у ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 2. Comparison of anthropometric data in HIV-infected children without and with HAART

Антропометрические данные

Anthrometric data

Параметры Parametres

ВААРТ- HAART-

ВААРТ+ HAART+

p

Вес (кг)

Weight (kg)

M

16,9

14,1

0,31

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

9,7

9,2

Медиана

Median

14,4

13,5

75-й процентиль

75th percentile

19,1

16

Рост (м)

Height (m)

M

98,3

91,9

0,28

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

77

74

Медиана

Median

99

93,5

75-й процентиль

75th percentile

114

101

BMI (кг/м2)

BMI (kg/m2)

M

0,001626

0,001478

0,68

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

0,001481

0,001559

Медиана

Median

0,001564

0,001559

75-й процентиль

75th percentile

0,00176

0,001731

S (м2)

S (m2)

M

18,73

16,56

0,33

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

12,39

11,92

Медиана

Median

17,26

16,56

75-й процентиль

75th percentile

21,77

18,75

 

Анализ лейкоцитарного состава крови у ВИЧ-инфицированных детей (табл. 3) свидетельствует о снижении содержания гранулоцитов и увеличении содержания лимфоцитов после приема антиретровирусных препаратов. В то же время абсолютное число лимфоцитов у ВААРТ+ детей увеличивается статистически не значимо.

 

Таблица 3. Клеточный состав лейкоцитов крови у детей без и с ВААРТ

Table 3. Cellular composition of blood leukocytes in children without and with HAART

Гематологические данные

Hematological data

Параметры Parametres

ВААРТ-

HAART-

ВААРТ+

HAART+

p

Лейкоциты (абс.)

Leukocytes (abs.)

M

9211

8543

0,48

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

6850

6200

Медиана

Median

9000

8450

75-й процентиль

75th percentile

10200

10100

Гранулоциты (%)

Granulocytes (%)

M

49,7

39,7

0,004

N

36

48

25 процентиль

25th percentile

39,5

29

Медиана

Median

49

38

75 процентиль

75th percentile

59

49

Лимфоциты (%)

Lymphocytes (%)

M

41,8

52,8

0,001

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

29,5

43

Медиана

Median

41

55,5

75-й процентиль

75th percentile

52,5

62

Лимфоциты (абс.)

Lymphocytes (abs.)

M

2529

2409

0,61

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

627,5

850

Медиана

Median

2130

1811

75-й процентиль

75th percentile

3559

4515

Моноциты (абс.)

Monocytes (abs.)

M

3945

4548

0,08

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

2036

3074

Медиана

Median

3350

4312

75-й процентиль

75th percentile

5257

5673

 

Об эффективности действия препаратов ВААРТ можно судить по изменению численности CD4+T-клеток, абсолютное число которых в группе детей, получавших препараты в 2 раза выше, чем у детей без их приема (табл. 4). Соотношение CD4/CD8 также увеличивается у детей с ВААРТ. Однако данное увеличение соотношения не столь значительно, что, по-видимому, связано с противоположным трендом в содержании CD8+ на фоне приема антиретровирусных препаратов.

 

Таблица 4. Экспрессия CD3, CD4 и CD8 на лимфоцитах детей без и с ВААРТ

Table 4. Expression of CD3, CD4 and CD8 on lymphocytes of children without and with HAART

Иммунологические данные

Immunological data

Параметры

Parameters

ВААРТ-

HAART-

ВААРТ+

HAART+

p

CD3+ (%)

M

71,1

70,3

0,62

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

63

64

Медиана / Median

73

68,5

75-й процентиль / 75th percentile

77,5

76

CD3+ (абс.)

CD3+ (abs.)

M

3433

3720

0,32

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

2233

2534

Медиана / Median

3171

3527

75-й процентиль / 75th percentile

4107

4713

CD4+ (%)

M

27,2

33,4

0,002

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

20,5

28,5

Медиана / Median

27,5

34,5

75 процентиль / 75th percentile

32,5

38,5

CD4+ (абс.)

CD4+ (abs.)

M

1063

1539

0,009

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

562

1042

Медиана / Median

1047

1322

75-й процентиль / 75th percentile

1447

2087

CD8+ (%)

M

43,8

36,6

0,01

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

34

27,5

Медиана / Median

45,5

33,5

75-й процентиль / 75th percentile

50,5

46

CD8+ (абс.)

CD8+ (abs.)

M

1660

1588

0,70

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

932

1044

Медиана / Median

1406

1395

75-й процентиль / 75th percentile

1775

1978

CD4/CD8

M

0,777

1,061

0,003

N

36

48

25-й процентиль / 25th percentile

0,445

0,684

Медиана / Median

0,618

1,0

75-й процентиль / 75th percentile

0,851

1298

 

В таблице 5 представлены данные определения концентрации гормонов у ВИЧ-инфицированных детей. Статистически значимое снижение уровней свободного тироксина (T4), кортизола и прогестерона наблюдалось у детей при приеме препаратов ВААРТ, по сравнению с их сверстниками, не принимавшими антиретровирусные препараты.

 

Таблица 5. Изменение концентрации гормонов в сыворотке крови у ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 5. Changes in serum hormone concentrations in HIV-infected children without and with HAART

Гормоны

Hormones

Параметры

Parameters

ВААРТ-

HAART-

ВААРТ+

HAART+

p

СТГ (мМE/л)

HGH (mIU/L)

M

22,34

21,52

0,57

N

9

21

25-й процентиль

25th percentile

11,18

9,83

Медиана

Median

18,46

12,92

75-й процентиль

75th percentile

30,36

36,19

ТТГ (мМE/л)

TSH (mIU/L)

M

1,74

1,84

0,64

N

36

47

25-й процентиль

25th percentile

0,81

1,06

Медиана

Median

1,71

1,42

75-й процентиль

75th percentile

2,40

2,41

Т3 (пмоль/л)

T3 (pmol/L)

M

4,57

4,59

0,81

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

4,12

4,14

Медиана

Median

4,34

4,40

75-й процентиль

75th percentile

4,81

4,76

Т4 (пмоль/л)

T4 (pmol/L)

M

16,49

15,22

0,001

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

15,09

12,71

Медиана

Median

16,21

14,59

75-й процентиль

75th percentile

17,66

16,11

Кортизол (нмоль/л)

Cortisol (nmol/L)

M

348,99

266,51

0,048

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

185,64

180,07

Медиана

Median

365,09

231,52

75-й процентиль

75th percentile

461,61

342,21

Эстадиол (нмоль/л)

Estradiol (nmol/L)

M

0,680

0,571

0,55

N

36

48

25-й процентиль

25th percentile

0,168

0,174

Медиана

Median

0,200

0,231

75-й процентиль

75th percentile

0,759

0,854

Прогестерон (нмоль/л)

Progesterone (nmol/L)

M

1,25

0,96

0,02

N

35

47

25-й процентиль

25th percentile

0,68

0,27

Медиана

Median

1,08

0,89

75-й процентиль

75th percentile

1,53

1,21

Тестостерон (нмоль/л)

Testosterone (nmol/L)

M

0,73

0,72

0,98

N

35

43

25-й процентиль

25th percentile

0,18

0,21

Медиана

Median

0,34

0,35

75-й процентиль

75th percentile

0,77

0,68

ДГЭА (мкг/мл)

DHEA (µg/mL)

M

0,29

0,30

0,44

N

35

44

25-й процентиль

25th percentile

0,05

0,07

Медиана

Median

0,11

0,12

75-й процентиль

75th percentile

0,30

0,28

 

Корреляционный анализ между уровнями гормонов и иммунологическими параметрами (табл. 6) у детей, не принимавших антиретровирусные препараты, выявил значимые позитивные корреляции между концентрацией соматотропного гормона (СТГ) и абсолютными числами CD3+, CD4+ и CD8+. Аналогичная позитивная корреляция с абсолютным числом Т-лимфоцитов установлены для свободного Т4. Уровень прогестерона также позитивно коррелирует с относительными значениями CD3+ и CD8+, но демонстрирует отрицательную корреляцию с абсолютным числом CD4+. Еще одна позитивная корреляционная связь с относительным числом Т-лимфоцитов в группе ВААРТ- выявлена с уровнем дегидроэпиандростерона (ДГЭА).

 

Таблица 6. Корреляции между эндокринными и иммунологическими показателями в крови ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 6. Correlations between endocrine and immunological parameters in the blood of HIV-infected children without and with HAART

Показатели

Parameters

ВААРТ-

HAART-

ВААРТ+

HAART+

N

R*

p

N

R*

p

СТГ (мМЕ/л) & CD3+ (%)

HGH (mIU/L) & CD3+ (%)

36

-0,25

0,142

44

-0,17

0,261

СТГ (мМЕ/л) & CD3+ (абс.)

HGH (mIU/L) & CD3+ (abs.)

36

0,43

0,008

44

-0,24

0,124

СТГ (мМЕ/л) & CD4+ (%)

HGH (mIU/L) & CD4+ (%)

36

-0,30

0,072

44

0,16

0,301

СТГ (мМЕ/л) & CD4+ (абс.)

HGH (mIU/L) & CD4+ (abs.)

36

0,41

0,014

44

0,05

0,750

СТГ (мМЕ/л) & CD8+ (%)

HGH (mIU/L) & CD8+ (%)

36

-0,03

0,851

44

-0,18

0,234

СТГ (мМЕ/л) & CD8+ (абс.)

HGH (mUI/L) & CD8+ (abs.)

36

0,53

0,001

44

-0,14

0,359

СТГ (мМЕ/л) & CD4/CD8

HGH (mUI/L) & CD4/CD8

36

-0,18

0,306

44

0,18

0,245

ТТГ (мМЕ/л) & CD3+ (%)

TSH (mUI/L) & CD3+ (%)

36

0,03

0,880

47

0,12

0,406

ТТГ (мМЕ/л) & CD3+ (абс.)

TSH (mUI/L) & CD4+ (abs.)

36

0,15

0,393

47

0,18

0,234

ТТГ (мМЕ/л) & CD4+ (%)

TSH (mUI/L) & CD4+ (%)

36

0,11

0,542

47

-0,10

0,518

ТТГ (мМЕ/л) & CD4+ (абс.)

TSH (mUI/L) & CD4+ (abs.)

36

-0,01

0,949

47

-0,07

0,645

ТТГ (мМЕ/л) & CD8+ (%)

TSH (mUI/L) & CD8+ (%)

36

-0,13

0,449

47

0,07

0,651

ТТГ (мМЕ/л) & CD8+ (абс.)

TSH (mUI/L) & CD8+ (abs.)

36

-0,02

0,930

47

0,12

0,428

ТТГ (мМЕ/л) & CD4/CD8

TSH (mUI/L) & CD4/CD8

36

0,16

0,364

47

-0,07

0,649

T3 (пмоль/л) & CD3+ (%)

T3 (pmol/L) & CD3+ (%)

36

-0,13

0,461

48

-0,23

0,120

T3 (пмоль/л) & CD3+ (абс.)

T3 (pmol/L) & CD3+ (abs.)

36

0,18

0,301

48

-0,14

0,328

T3 (пмоль/л) & CD4+ (%)

T 3 (pmol/L) & CD4+ (%)

36

0,07

0,705

48

0,06

0,699

T3 (пмоль/л) & CD4+ (абс.)

T3 (pmol/L) & CD4+ (abs.)

36

0,38

0,023

48

0,05

0,729

T3 (пмоль/л) & CD8+ (%)

T3 (pmol/L) & CD8+ (%)

36

-0,14

0,406

48

-0,15

0,321

T3 (пмоль/л) & CD8+ (абс.)

T3 (pmol/L) & CD8+ (abs.)

36

0,15

0,391

48

-0,11

0,476

T3 (пмоль/л) & CD4/CD8

T3 (pmol/L) & CD4/CD8

36

0,13

0,461

48

0,11

0,463

T4 (пмоль/л) & CD3+ (%)

T4 (pmol/L) & CD3+ (%)

36

0,11

0,518

48

0,04

0,790

T4 (пмоль/л) & CD3+ (абс.)

T4 (pmol/L) & CD3+ (abs.)

36

0,33

0,050

48

0,32

0,027

T4 (пмоль/л) & CD4+ (%)

T4 (pmol/L) & CD4+ (%)

36

0,11

0,506

48

-0,14

0,340

T4 (пмоль/л) & CD4+ (абс.)

T4 (pmol/L) & CD4+ (abs.)

36

0,25

0,145

48

0,15

0,325

T4 (пмоль/л) & CD8+ (%)

T4 (pmol/L) & CD8+ (%)

36

0,02

0,925

48

0,12

0,398

T4 (пмоль/л) & CD8+ (абс.)

T4 (pmol/L) & CD8+ (abs.)

36

0,25

0,144

48

0,35

0,016

T4 (пмоль/л) & CD4/CD8

T4 (pmol/L) & CD4/CD8

36

0,11

0,537

48

-0,11

0,462

Кортизол (нмоль/л) & CD3+ (%)

Cortisol (nmol/L) & CD3+ (%)

36

-0,16

0,350

48

0,30

0,036

Кортизол (нмоль/л) & CD3+ (абс.)

Cortisol (nmol/L) & CD3+ (abs.)

36

0,16

0,351

48

0,09

0,538

Кортизол (нмоль/л) & CD4+ (%)

Cortisol (nmol/L) & CD4+ (%)

36

0,01

0,946

48

-0,20

0,182

Кортизол (нмоль/л) & CD4+ (абс.)

Cortisol (nmol/L) & CD4+ (abs.)

36

0,16

0,352

48

-0,16

0,285

Кортизол (нмоль/л) & CD8+ (%)

Cortisol (nmol/L) & CD8+ (%)

36

-0,12

0,502

48

0,32

0,025

Кортизол (нмоль/л) & CD8+ (абс.)

Cortisol (nmol/L) & CD8+ (abs.)

36

0,05

0,770

48

0,10

0,512

Кортизол (нмоль/л) & CD4/CD8

Cortisol (nmol/L) & CD4/CD8

36

0,07

0,705

48

-0,26

0,072

Эстрадиол (нмоль/л) & CD3+ (%)

Estradiol (nmol/L) & CD3+ (%)

36

-0,31

0,063

48

-0,39

0,006

Эстрадиол (нмоль/л) & CD3+ (абс.)

Estradiol (nmol/L) & CD3+(abs.)

36

0,22

0,194

48

-0,28

0,052

Эстрадиол (нмоль/л) & CD4+ (%)

Estradiol (nmol/L) & CD4+ (%)

36

-0,08

0,655

48

0,26

0,072

Эстрадиол (нмоль/л) & CD4+ (абс.)

Estradiol (nmol/L) & CD4+ (abs.)

36

0,36

0,032

48

0,26

0,078

Эстрадиол (нмоль/л) & CD8+ (%)

Estradiol (nmol/L) & CD8+ (%)

36

-0,15

0,382

48

-0,39

0,006

Эстрадиол (нмоль/л) & CD8+ (абс.)

Estradiol (nmol/L) & CD8+ (abs.)

36

0,22

0,196

48

-0,20

0,163

Эстрадиол (нмоль/л) & CD4/CD8

Estradiol (nmol/L) & CD4/CD8

36

0,00

0,993

48

0,39

0,006

Прогестерон (нмоль/л) & CD3+ (%)

Progesterone (nmol/L) & CD3+ (%)

35

0,45

0,007

47

0,19

0,210

Прогестерон (нмоль/л) & CD3+ (абс.)

Progesterone (nmol/L) & CD3+ (abs.)

35

-0,14

0,434

47

0,36

0,014

Прогестерон (нмоль/л) & CD4+ (%)

Progesterone (nmol/L) & CD4+ (%)

35

-0,05

0,788

47

-0,19

0,203

Прогестерон (нмоль/л) & CD4+ (абс.)

Progesterone (nmol/L) & CD4+ (abs.)

35

-0,41

0,013

47

-0,01

0,968

Прогестерон (нмоль/л) & CD8+ (%)

Progesterone (nmol/L) & CD8+ (%)

35

0,34

0,048

47

0,20

0,167

Прогестерон (нмоль/л) & CD8+ (абс.)

Progesterone (nmol/L) & CD8+ (abs.)

35

-0,20

0,260

47

0,28

0,053

Прогестерон (нмоль/л) & CD4/CD8

Progesterone (nmol/L) & CD4/CD8

35

-0,17

0,336

47

-0,19

0,190

Тестостерон (нмоль/л) & CD3+ (%)

Testosterone (nmol/L) & CD3+ (%)

35

0,01

0,951

43

0,10

0,542

Тестостерон (нмоль/л) & CD3+ (абс.)

Testosterone (nmol/L) & CD3+ (abs.)

35

0,03

0,877

43

0,05

0,734

Тестостерон (нмоль/л) & CD4+ (%)

Testosterone (nmol/L) & CD4 + (%)

35

-0,03

0,855

43

-0,02

0,898

Тестостерон (нмоль/л) & CD4+ (абс.)

Testosterone (nmol/L) & CD4+ (%)

35

0,06

0,742

43

0,07

0,676

Тестостерон (нмоль/л) & CD8+ (%)

Testosterone (nmol/L) & CD8+ (%)

35

-0,01

0,960

43

0,09

0,559

Тестостерон (нмоль/л) & CD8+ (абс.)

Testosterone (nmol/L) & CD8+ (abs.)

35

-0,04

0,815

43

0,07

0,647

Тестостерон (нмоль/л) & CD4/CD8

Testosterone (nmol/L) & CD4/CD8

35

-0,01

0,952

43

-0,04

0,815

ДЭАС (мкг/мл) & CD3+ (%)

DEAS (µg/mL) & CD3+ (%)

35

0,33

0,049

44

0,25

0,100

ДЭАС (мкг/мл) & CD3+ (абс.)

DEAS (µg/mL) & CD3+ (abs.)

35

-0,32

0,060

44

0,16

0,305

ДЭАС (мкг/мл) & CD4+ (%)

DEAS (µg/mL) & CD4+ (%)

35

-0,06

0,751

44

0,05

0,736

ДЭАС (мкг/мл) & CD4+ (абс.)

DEAS (µg/mL) & CD4+ (abs.)

35

-0,32

0,063

44

0,02

0,889

ДЭАС (мкг/мл) & CD8+ (%)

DEAS (µg/mL) & CD8+ (%)

35

0,27

0,121

44

0,13

0,417

ДЭАС (мкг/мл) & CD8+ (абс.)

DEAS (µg/mL) & CD8+ (abs.)

35

-0,32

0,065

44

0,10

0,505

ДЭАС (мкг/мл) & CD4/CD8

DEAS (µg/mL) & CD4/CD8

35

-0,16

0,356

44

-0,06

0,685

 

В группе ВИЧ-инфицированных детей на фоне приема препаратов ВААРТ (HAART+) результаты корреляционного анализа между концентрациями гормонов и клеточными параметрами существенно отличаются. Появляются позитивные корреляционные связи между уровнем кортизола и CD3+ (%), кортизолом и CD8+ (%), эстрадиолом и CD4/CD8, прогестероном и абсолютным числом CD8+. Как и у детей без ВААРТ, значимая позитивная связь выявлена между концентрацией свободного Т4 и абсолютными значениями CD4+. Негативные корреляционные связи регистрируются между уровнем эстрадиола и относительными числами CD3+ (R = -0,39, p = 0,006) и CD8+ (R = -0,39, p = 0,006).

Результаты определения вирусной нагрузки в крови ВИЧ-инфицированных детей представлены на рисунке 1. Десятичные логарифмы концентрации копий мРНК в крови детей на фоне приема антиретровирусных препаратов снижается более чем в 5 раз, что свидетельствует об эффективности проведенной ВААРТ.

 

Рисунок 1. Вирусная нагрузка у детей без (0) и с ВААРТ (1)

Figure 1. Viral load in children without (0) and with HAART (1)

 

При проведении корреляционного анализа между lg концентрации вирусной РНК (числа копий мРНК/мл) и исследованными эндокринологическими параметрами у детей без назначения ВААРТ (ВААРТ-) значимые позитивные корреляции с концентрацией ВИЧ демонстрирует СТГ (R = 0,51, p = 0.001) и свободный трийодотронин (R = 0,35, p = 0,035). Кроме того, в этой группе детей установлена негативная корреляция между вирусной нагрузкой и уровнем прогестерона концентрация которого у детей без ВААРТ выше, чем у сверстников, принимавших противовирусные препараты (табл. 5). Зарегистрированы статистически значимые позитивные ранговые корреляции (табл. 7) между уровнем вирусной нагрузки и численностью лейкоцитов, лимфоцитов, CD4+ и CD8+. Негативная корреляция с уровнем вирусной мРНК установлена только для относительного числа Т-лимфоцитов (CD3+). На фоне ВААРТ корреляционный анализ между вирусной РНК (lg числа копий мРНК/мл) и исследованными эндокринологическими параметрами значимые позитивные корреляции с концентрацией ВИЧ демонстрируют эстрадиол (R = 0,46, p = 0,001) и тестостерон (R = 0,36, p = 0,017). Однако на фоне приема антиретровирусных препаратов наблюдается негативная корреляция между уровнем ТТГ и lg концентрации вирусной РНК (R = -0,38, p = 0,008). Результаты корреляционного анализа между концентрацией вирусной РНК (lg числа копий мРНК/мл) и исследованными иммунологическими параметрами в этой группе детей (ВААРТ+) свидетельствует о своеобразной «нормализации», так как единственная позитивная корреляция с концентрацией вируса установлена для CD4+T-клеток.

 

Таблица 7. Корреляции между эндокринными, иммунологическими показателями и вирусной нагрузкой в крови ВИЧ-инфицированных детей без и с ВААРТ

Table 7. Correlations between endocrine, immunological parameters and viral load in the blood of HIV-infected children without and with HAART

Показатели

Parameters

HAART-

HAART+

N*

R**

p

N

R

p

СТГ (мМЕ/л) & Lg VN

HGH (mUI/l) & Lg VN

36

0,51

0,001

44

0,18

0,236

ТТГ (мМЕ/л) & Lg VN

TSH (mUI/l) & Lg VN

36

-0,04

0,820

47

-0,38

0,008

T3 (пмоль/л) & Lg VN

T3 (pmol/l) & Lg VN

36

0,35

0,035

48

0,21

0,152

T4 (пмоль/л) & Lg VN

T4 (pmol/l) & Lg VN

36

0,07

0,701

48

0,08

0,590

Кортизол (нмоль/л) & Lg VN

Cortisol (nmol/l) & Lg VN

36

-0,01

0,967

48

0,07

0,616

Эстрадиол (нмоль/л) & Lg VN

Estradiol (nmol/l) & Lg VN

36

0,19

0,259

48

0,46

0,001

Прогестерон (нмоль/л) & Lg VN

Progesterone (nmol/l) & Lg VN

35

-0,34

0,048

47

-0,08

0,607

Тестостерон (нмоль/л) & Lg VN

Testosterone (nmol/l) & Lg VN

35

0,03

0,871

43

0,36

0,017

ДЭАС (мкг/мл) & Lg VN

DEAS (mkg/ml) & Lg VN

35

-0,23

0,190

44

-0,14

0,356

CD3+ (%) & Lg VN

CD3+ (%) & Lg VN

36

-0,44

0,008

48

-0,02

0,870

CD3+ (абс.) & Lg VN

CD3+ (abs.) & Lg VN

36

0,25

0,137

48

0,03

0,833

CD4+ (%) & Lg VN

CD4+ (%) & Lg VN

36

-0,13

0,458

48

0,25

0,088

CD4+ (абс.) & Lg VN

CD4+ (abs.) & Lg VN

36

0,40

0,015

48

0,31

0,034

CD8+ (%) & Lg VN

CD8+ (%) & Lg VN

36

-0,27

0,110

48

-0,10

0,503

CD8+ ( абс.) & Lg VN

CD8+ (abs.) & Lg VN

36

0,36

0,033

48

0,05

0,720

CD4/CD8 & Lg VN

36

0,10

0,547

48

0,21

0,155

Лейкоциты (абс.) & Lg

VN Leukocytes (abs.) & Lg VN

36

0,34

0,041

48

0,14

0,329

Лимфоциты (%) & Lg

VN Lymphocetes (%) & Lg VN

36

0,42

0,011

48

0,19

0,189

Моноциты (абс.) & Lg

VN Monocytes (abs.) & Lg VN

36

-0,15

0,375

48

-0,18

0,231

Лимфоциты (абс.) & Lg

VN Lymphocytes (abs.) & Lg VN

36

0,46

0,005

48

0,25

0,081

Примечание. * – lg числа копий вирусной мРНК; ** – коэффициент корреляции Спирмена

Note. *, lg viral mRNA copy number; **, Spearman correlation coefficient

 

Заключение

Таким образом, выявленные в настоящей работе различия в концентрациях гормонов и иммунологических параметров у ВИЧ-инфицированных детей, не принимавших или принимавших ВААРТ, позволяют предполагать, что изменение состояния эндокринной системы у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, может иметь важное значение в мониторинге системной регуляции иммуногенеза. Различия в направленности вектора исследованных корреляционных связей между иммунологическими, эндокринными параметрами и вирусной нагрузкой у ВААРТ+ и ВААРТ- перинатально инфицированных детей, выявленные в настоящей работе, свидетельствуют о самостоятельном эффекте антиретровирусной терапии на нейроэндокринную регуляцию иммуногенеза и требует дальнейшего изучения.

×

About the authors

B. A. Bakhmetyev

Institute of Ecology and Genetic of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: bachmetyev@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor, Leading Research Associate

Russian Federation, Perm

G. A. Bocharov

G. Marchuk Institute of Calculation Mathematics, Russian Academy of Sciences; I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: bachmetyev@mail.ru

PhD, MD (Physics and Mathematics), Leading Researcher, Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

S. Ya. Zverev

Perm Territory Centre for Prevention and Treating of AIDS and Infection Diseases

Email: bachmetyev@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Head of Laboratory

Russian Federation, Perm

N. S. Kalashnikova

Perm Territory Centre for Prevention and Treating of AIDS and Infection Diseases

Email: bachmetyev@mail.ru

PhD (Bioology), Biologist

Russian Federation, Perm

References

  1. Butler T.R., Smith K.J., Self R.L., Braden B.B., Prendergast M.A. Neurodegenerative effects of recombinant HIV-1 Tat(1-86) are associated with inhibition of microtubule formation and oxidative stress-related reductions in microtubule-associated protein-2(a,b). Neurochem. Res., 2011, Vol. 36, no. 5, pp. 819-828.
  2. Chereshnev V.A., Bocharov G., Bazhan S., Bachmetyev B., Gainova I., Likhoshvai V., Argilaguet J.M., Martinez J.P., Rump J.A., Mothe B., Brander C., Meyerhans A. Pathogenesis and treatment of HIV infection: the cellular, the immune system and the neuroendocrine systems perspective. Int. Rev. Immunol., 2013, Vol. 32, no. 3, pp. 282-306.
  3. Dort K., Padia S., Wispelwey B., Moore C. C. Adrenal suppression due to an interaction between ritonavir and injected triamcinolone: a case report. AIDS Res. Ther., 2009, Vol. 6, 10. doi: 10.1186/1742-6405-6-10
  4. Gertner J.M., Kaufman F.R., Donfield S.M., Sleeper L.A., Shapiro A.D., Howard C., Gomperts E.D., Hilgartner M.W. Delayed somatic growth and pubertal development in human immunodeficiency virus-infected hemophiliac boys: Hemophilia Growth and Development Study. J. Pediatr., 1994, Vol. 124, no. 6, pp. 896-902.
  5. Gomez N. V., Castillo V. A., Gisbert M. A., Pisano P., Mira G., Fontanals A., Blatter M. F. Immune-endocrine interactions in treated and untreated cats naturally infected with FIV. Vet. Immunol. Immunopathol., 2011, Vol. 143, no. 3-4, pp. 332-337.
  6. Isanaka S., Duggan C., Fawzi W.W. Patterns of postnatal growth in HIV-infected and HIV-exposed children. Nutr. Rev., 2009, Vol. 67, no. 6, pp. 343-359.
  7. Kino T., Chrousos G.P. Human immunodeficiency virus type-1 accessory protein Vpr: a causative agent of the AIDS-related insulin resistance/lipodystrophy syndrome? Ann. N. Y. Acad Sci., 2004, Vol. 1024, pp. 153-167.
  8. Loomba-Albrecht L.A., Bregman T., Chantry C.J. Endocrinopathies in children infected with human immunodeficiency virus. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2014, Vol. 43, no. 3, pp. 807-828.
  9. Mellado M., Llorente M., Rodriguez-Frade J.M., Lucas P., Martinez C., del Real G. HIV-1 envelope protein gp120 triggers a Th2 response in mice that shifts to Th1 in the presence of human growth hormone. Vaccine, 1998, Vol. 16, no. 11-12, pp. 1111-1115.
  10. Mifsud S., Gauci Z., Gruppetta M., Mallia Azzopardi C., Fava S. Adrenal insufficiency in HIV/AIDS: a review. Expert Rev. Endocrinol. Metab., 2021, Vol. 16, no. 6, pp. 351-362.
  11. Newell M. L., Borja M. C., Peckham C. Height, weight, and growth in children born to mothers with HIV-1 infection in Europe. Pediatrics, 2003, Vol. 111, no. 1, pp. e52-e60.
  12. Pozzoli G., Tringali G., Dello Russo C., Vairano M., Preziosi P., Navarra P. HIV-1 Gp120 protein modulates corticotropin releasing factor synthesis and release via the stimulation of its mRNA from the rat hypothalamus in vitro: involvement of inducible nitric oxide synthase. J. Neuroimmunol., 2001, Vol. 118, no. 2, pp. 268-276.
  13. Schwartz L.J., St Louis Y., Wu R., Wiznia A., Rubinstein A., Saenger P. Endocrine function in children with human immunodeficiency virus infection. Am. J. Dis. Child., 1991, Vol. 145, no. 3, pp. 330-333.
  14. Youssef J., Sadera R., Mital D., Ahmed M.H. HIV and the pituitary gland: clinical and biochemical presentations. J. Lab. Physicians, 2021, Vol. 13, no. 1, pp. 84-90.
  15. Zaid D., Greenman Y. Human immunodeficiency virus infection and the endocrine system. Endocrinol. Metab., 2019, Vol 34, no. 2, 95. doi: 10.3803/enm.2019.34.2.95.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Viral load in children without (0) and with HAART (1)

Download (171KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Bakhmetyev B.A., Bocharov G.A., Zverev S.Y., Kalashnikova N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies