ЦИБРИДНЫЕ ЛИНИИ НА ОСНОВЕ THP-1 С РАЗЛИЧНЫМ МИТОХОНДРИАЛЬНЫМ ГЕНОМОМ ИМЕЛИ РАЗНЫЙ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ
- Авторы: Журавлев А.Д.1,2, Верхова С.С.1,2, Кубекина М.В.3
-
Учреждения:
- ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»
- Научно-Исследовательского Института Морфологии Человека Имени Академика А.П. Авцына ФГБНУ "Российский Научный Центр Хирургии Имени Академика Б.В. Петровского"
- ФГБУН Института биологии гена Российской академии наук
- Раздел: Объединенный иммунологический форум 2024
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16781
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16781-TCC
- ID: 16781
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Большинство возрастных заболеваний человека сопровождается хроническим воспалением. Современные исследования направлены на изучение принципов формирования иммунного ответа. До сих пор не известны причины, по которым локальная воспалительная реакция не может разрешиться и переходит в вялотекущую хроническую форму. Врождённый иммунитет первым отвечает на вторжение патогенам. Важной составляющей воспалительной реакции является секреция иммунными клетками провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, CCL2. Это необходимо для рекрутирования в очаг воспаления иммунокомпетентных клеток. Чтобы избежать гибели клеток в результате высоких концентраций цитокинов, и как следствие повреждения ткани, существует механизм толерантности врождённого иммунитета. Толерантность врождённого иммунитета заключается в снижении секреции провоспалительных цитокинов в ответ на повторное влияние патогена. Известно, что в формировании иммунного ответа важную роль играют митохондрии. Следовательно, нарушения в функционировании митохондрий могут приводить к нарушениям иммунного ответа. Чтобы избежать накопления дефектных митохондрий в клетке, существует контроль качества митохондрий. Митофагия, являясь специализированной формой аутофагии, очищает клетку от дисфункциональных митохондрий. Ранее, нашей лаборатории удалось разработать цибриды. Это линии, которые были получены на основе моноцитарной клеточной линии THP-1, в которой предварительно убрали митохондрии. Чтобы получить цибриды получившиеся безъядерные клетки THP-1 кокультивировали с тромбоцитами от пациентов. Таким образом, цибриды несут в себе ядерный геном THP-1 и митохондриальный геном пациента. В нашем исследовании мы решили изучить способность клеток, несущих разный митохондриальный геном, генерировать провоспалительный ответ, а также формировать толерантность в дальнейшем. Для это мы выбрали модель толерантности к экдотоксину. Толерантность к эндотоксину или липополисахариду определяется как резистентное, противовоспалительное состояние в ответ на вторичную дозу липополисахариду после первичного воздействия. Таким образом, мы дважды стимулировали цибридные линии липополисахаридом и после этого оценивали секреции цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, CCL2 с помощью ИФА. Цибриды демонстрировали два уровня провоспалительного ответа: высокий и низкий. Более того, цибриды с высоким провоспалительным ответом либо формировали, либо не формировали толерантность при повторной стимуляции. В результате исследования мы установили, что клетки, различающиеся по митохондриальному геному, отличались друг от друга по своему иммунному ответу. Будущие исследования улучшат наше понимание механизмов участия митохондрий в патологических процессах. Вероятно, что исследования недостаточной митофагии и роли определенных мутаций мтДНК в её развитии принесут многообещающие результаты.
Ключевые слова
Об авторах
Александр Дмитриевич Журавлев
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Научно-Исследовательского Института Морфологии Человека Имени Академика А.П. Авцына ФГБНУ "Российский Научный Центр Хирургии Имени Академика Б.В. Петровского"
Email: Zhuravel17@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0451-2594
SPIN-код: 7309-2433
Scopus Author ID: 57391753500
Аспирант, младший научный сотрудник, Лаборатория Ангиопатологии
Россия, 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, 8; 117418, Россия, Москва, ул. Цюрупы, 3Светлана Сергеевна Верхова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Научно-Исследовательского Института Морфологии Человека Имени Академика А.П. Авцына ФГБНУ "Российский Научный Центр Хирургии Имени Академика Б.В. Петровского"
Email: verxova.svetlana@gmail.com
Аспирант, старший лаборант лаборатории клеточной и молекулярной патологии сердечно-сосудистой системы
Россия, 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, 8; 117418, Россия, Москва, ул. Цюрупы, 3Марина Владиславовна Кубекина
ФГБУН Института биологии гена Российской академии наук
Автор, ответственный за переписку.
Email: marykumy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8834-1111
SPIN-код: 2156-2430
Scopus Author ID: 56957229000
кандидат биологических наук, научный сотрудник Центра коллективного пользования и Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины
Россия, 119334, Россия, Москва, ул. Вавилова, 34/5Список литературы
- Dela Cruz C.S., Kang M.J. Mitochondrial dysfunction and damage associated molecular patterns (DAMPs) in chronic inflammatory diseases. Mitochondrion, 2018, Vol. 41, pp. 37-44. doi: 10.1016/j.mito.2017.12.001
- Dominguez-Andres J., Netea M.G. Long-term reprogramming of the innate immune system. J Leukoc Biol, 2019, Vol. 105, no. 2, pp. 329-338. doi: 10.1002/JLB.MR0318-104R
- Fang E.F., Hou Y., Palikaras K., Adriaanse B.A., Kerr J.S., Yang B., Lautrup S., Hasan-Olive M.M., Caponio D., Dan X., Rocktäschel P., Croteau D.L., Akbari M., Greig N.H., Fladby T., Nilsen H., Cader M.Z., Mattson M.P., Tavernarakis N., Bohr V.A. Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nat Neurosci, 2019, Vol. 22 no. 3, pp. 401-412. doi: 10.1038/s41593-018-0332-9
- Karan K.R., Trumpff C., Cross M., Engelstad K.M., Marsland A.L., McGuire P.J., Hirano M., Picard M. Leukocyte cytokine responses in adult patients with mitochondrial DNA defects. J Mol Med (Berl), 2022, Vol. 100, no. 6, pp. 963-971. doi: 10.1007/s00109-022-02206-2
- Marian A.J. Mitochondrial genetics and human systemic hypertension. Circ Res, 2011, Vol. 108, no. 7, pp. 784-6. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.242768
- Sazonova M.A., Sinyov V.V., Ryzhkova A.I., Sazonova M.D., Khasanova Z.B., Shkurat T.P., Karagodin V.P., Orekhov A.N., Sobenin I.A. Creation of Cybrid Cultures Containing mtDNA Mutations m.12315G>A and m.1555G>A, Associated with Atherosclerosis. Biomolecules, 2019, Vol. 9, no. 9, pp. 499. doi: 10.3390/biom9090499
- Seeley J.J., Ghosh S. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS. J Leukoc Biol, 2017, Vol. 101, no. 1, pp. 107-119. doi: 10.1189/jlb.3MR0316-118RR
- Sliter D.A., Martinez J., Hao L., Chen X., Sun N., Fischer T.D., Burman J.L., Li Y., Zhang Z., Narendra D.P., Cai H., Borsche M., Klein C., Youle R.J.. Parkin and PINK1 mitigate STING-induced inflammation. Nature, 2018,Vol. 561, no. 7722, pp. 258-262. doi: 10.1038/s41586-018-0448-9
- Vaamonde-García C., López-Armada M.J. Role of mitochondrial dysfunction on rheumatic diseases. Biochem Pharmacol, 2019, Vol. 165, pp. 181-195. doi: 10.1016/j.bcp.2019.03.008
- Vacchelli E., Galluzzi L., Eggermont A., Galon J., Tartour E., Zitvogel L., Kroemer G. Trial Watch: Immunostimulatory cytokines. Oncoimmunology, 2012, Vol. 1, no. 4, pp. 493-506. doi: 10.4161/onci.20459
- Xu Y., Shen J., Ran Z. Emerging views of mitophagy in immunity and autoimmune diseases. Autophagy, 2020, Vol. 16, no. 1, pp. 3-17. doi: 10.1080/15548627.2019.1603547