Отправить статью по E-mail Новый маркер эозинофильного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
- Авторы: Кузнецов В.Д.1, Козлова Я.И.1, Соболев А.В.1, Фролова Е.В.1, Учеваткина А.Е.1, Филиппова Л.В.1, Васильева Н.В.1
-
Учреждения:
- Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
- Выпуск: Том 28, № 2 (2025)
- Страницы: 235-240
- Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
- Дата подачи: 08.07.2024
- Дата принятия к публикации: 06.08.2024
- Дата публикации: 16.02.2025
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/17011
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17011-ANM
- ID: 17011
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний бронхолегочной системы. Эозинофильное воспаление дыхательных путей при ХОБЛ диктует необходимость поиска новых маркеров для диагностики и определения дальнейшей тактики терапии.
Цель исследования – определение уровня периостина и оценка его значимости в качестве маркера эозинофильного воспаления у пациентов с ХОБЛ.
В исследование включили 45 пациентов с ХОБЛ (Ме возраста 65 лет). Оценивали данные анамнеза, результаты клинических и инструментальных исследований. Уровни общего IgE и периостина определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом. Полученные данные обрабатывали с помощью программных систем STATISTICA 13 и SPSS Statistic 27.
На основании уровня эозинофилов периферической крови пациенты были разделены на группы с эозинофильным эндотипом воспаления (9 пациентов, Ме возраста 67 лет) и неэозинофильным эндотипом (36 пациентов, Ме возраста 65 лет).
У пациентов с эозинофильным эндотипом ХОБЛ зарегистрировали более поздний дебют заболевания (64 (61-65) лет vs 56 (49-60) лет; p = 0,011) и значимо большую долю больных с атопией в анамнезе (80% vs 0%; p < 0,001). У пациентов с неэозинофильным эндотипом ХОБЛ установили значимо меньший показатель ОФВ1/ФЖЕЛ, % (46 (44-51) % vs 54 (54-73) %; p = 0,019). Уровень периостина в сыворотке крови у пациентов с эозинофильным эндотипом ХОБЛ составил 21 (20-22) нг/мл и был значимо выше, чем в группе с неэозинофильным эндотипом (14,5 (12-18) нг/мл; p = 0,008). В ходе проведенного ROC-анализа установили, что значение периостина более 19,5 нг/мл является оптимальной точкой разделения (cut off) для выявления эозинофильного эндотипа у пациентов с ХОБЛ и может служить дополнительным предиктором позитивного ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (AUC составила 0,940 ± 0,060 с 95% ДИ: 0,822-1,000, чувствительность – 80%, специфичность – 80% (p = 0,007)).
Периостин – перспективный маркер эозинофильного воспаления у пациентов с ХОБЛ, повышенный уровень которого можно рассматривать в качестве дополнительного критерия при назначении ИГКС.
Полный текст
Введение
Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) относят к одному из наиболее распространенных заболеваний бронхолегочной системы. Ведущим синдромом при ХОБЛ является нарушение бронхиальной проходимости, которое выраженно в необратимой бронхообструкции, а в основе патогенетических механизмов лежит хроническое воспаление [1, 3]. В мире от ХОБЛ и ее осложнений умирают до 3 млн больных ежегодно, а к 2030 г. число ежегодных летальных случаев может достигнуть 4,5 млн человек [5, 7, 8]. В Российской Федерации, по данным Министерства здравоохранения и социального развития, распространенность ХОБЛ составляет 1,7% (2,4 млн больных), в то время как фактическое число этих больных может превышать 11 млн человек [4].
Принимая во внимание гетерогенность ХОБЛ, поиск маркеров воспаления дыхательных путей с целью дифференциальной диагностики различных эндотипов заболевания, а также прогнозирования ответа на терапию, является актуальным направлением современной медицины. Периостин – матрицеллюлярный белок, продуцируемый эпителиальными клетками дыхательных путей под воздействием IL-4 и IL-13, является ключевой молекулой, связывающей эозинофильное воспаление и ремоделирование дыхательных путей при астме [9]. Исследований, посвященных изучению периостина у больных с различными эндотипами ХОБЛ недостаточно. Современные представления о патогенетической значимости не только Т1, но и Т2 воспаления у пациентов с ХОБЛ диктуют необходимость исследования периостина при данном бронхообструктивном заболевании [6].
Материалы и методы
В исследование включили 45 пациентов с ХОБЛ (Ме возраста 65 лет, мужчин – 50%, женщин – 50%), которые были разделены на две группы. Первую группу с эозинофильным эндотипом ХОБЛ составили 9 пациентов (Me возраста – 67 лет, женщин – 60%), у которых количество эозинофилов сыворотки крови было равным или превышающим 300 кл/мкл. Во вторую группу с неэозинофильным эндотипом ХОБЛ включили 36 пациентов с уровнем эозинофилов сыворотки крови менее 300 кл/мкл (Me возраста – 65 лет, женщин – 48%).
Проводили оценку данных анамнеза, результатов общеклинических и инструментальных исследований. Компьютерную спирометрию выполняли в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества / Европейского респираторного общества (ATS/ERS) на аппарате Erich Eger (Германия). Для выявления степени нарушения бронхиальной проходимости учитывали следующие показатели: форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и соотношения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ), которые выражали в процентах от должной величины.
Уровень общего IgE определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом (ООО «Алкор Био», Россия). Определение концентрации периостина в сыворотке крови осуществляли с помощью иммуноферментной тест-системы (R&D Systems, США) в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Концентрации аналитов были рассчитаны по стандартным кривым и выражены в нг/мл. Использовали опросники: оценочный тест по ХОБЛ (COPD Assessment test (CAT)), и модифицированную шкалу одышки (Modified Medical Research Council (mMRC)). Статистическую обработку исходных данных выполняли в программной среде пакета STATISTICA 13 и SPSS Statistic 27.
Результаты и обсуждение
Обследовано 45 пациентов с ХОБЛ в возрасте от 44 до 83 лет. Сравнительная клиническая характеристика пациентов в зависимости от эндотипа воспаления представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика пациентов с хобл в зависимости от эндотипа воспаления дыхательных путей
Table 1. Clinical and functional characteristics of patients with copd depending on the endotype of airway inflammation
Показатель Index | Группа Group | p | |
Эозинофильный ХОБЛ Eosinophilic COPD (n = 9) | Неэозинофильный ХОБЛ Noneosinophilic COPD (n = 36) | ||
Me (Q0,25-Q0,75) | |||
Возраст, годы Age, years | 67 (64-73) | 65 (61-69) | 0,193* |
ИМТ, кг/м² BMI, kg/м² | 27 (26-35) | 26 (24-29) | 0,268* |
Возраст дебюта заболевания, лет Age of disease onset, years | 64 (61-65) | 56 (49-60) | 0,011* |
Атопия в анамнезе, n (%) History of atopy, n (%) | 4 (80) | 0 (0) | < 0,001* |
Средний индекс курения, пачка/лет Average smoking index, pack/years | 37,5 (20-40) | 43 (33-49) | 0,171* |
Продолжительность заболевания, лет Duration of disease, years | 3 (2-4) | 5 (2-10) | 0,216* |
Число обострений в год, случай Number of exacerbations per year, case | 2 (1-3) | 3 (1-4,5) | 0,377* |
Число госпитализаций в год, случай Number of hospitalizations per year, case | 1 (1-1) | 1 (0-2) | 0,891* |
ОФВ1, % FEV1, % | 67 (54-67) | 68 (54-78) | 0,345* |
ФЖЕЛ, % FVC, % | 82 (75-93) | 78 (70-91) | 0,845* |
ОФВ1/ФЖЕЛ, % FEV1/FVC, % | 54 (54-73) | 46 (44-51) | 0,019* |
Количество человек с положительной бронхолитической пробой, n (%) Number of people with a positive bronchodilator test, n (%) | 1 (20) | 6 (29) | 0,589** |
CAT, баллы CAT, points | 17 (14-28) | 21 (13-29) | 0,945* |
mMRC, баллы mMRC, points | 2 (2-3) | 3 (1-3) | 0,945* |
Примечание. * – значимость критерия Манна–Уитни, ** – значимость критерия χ2 Пирсона.
Note. Note: *, significance of the Mann–Whitney test; **, significance of Pearson's χ2 test.
У пациентов с эозинофильным эндотипом ХОБЛ зарегистрировали более поздний дебют заболевания (64 (61-65) лет vs 56 (49-60) лет; p = 0,011) и значимо большую долю больных с атопией в анамнезе (80% vs 0%; p < 0,001).
Характеристики пациентов, включающие возраст, ИМТ, средний индекс курения, продолжительность заболевания, количество обострений заболевания и количество госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ в течение календарного года, а также количество баллов, полученных в результате заполнения оценочного теста по ХОБЛ (CAT) и модифицированной шкалы оценки одышки (mMRC) у пациентов исследуемых групп значимо не различались.
Сравнительный анализ спирометрических характеристик выявил значимо более низкое значение ОФВ1/ФЖЕЛ% у пациентов с неэозинофильным эндотипом ХОБЛ по сравнению с группой эозинофильного эндотипа (46 (44-51) % vs 54 (54-73) %; p = 0,019).
В ходе дальнейшего исследования было проведено сравнение уровней маркеров воспаления в сыворотке крови у пациентов исследуемых групп. Уровень общего у IgE у пациентов с ХОБЛ в зависимости от паттерна воспаления значимо не различался и составил в группе с эозинофильным эндотипом 11 (2-39) МЕ/мл, а в группе сравнения 13 (7-29) МЕ/мл; p = 0,955.
Уровень сывороточного периостина был значимо выше у пациентов с эозинофильным эндотипом ХОБЛ (21 (20-22) нг/мл) по сравнению с пациентами, которые составили группу с неэозинофильным эндотипом ХОБЛ (14,5 (12- 18) нг/мл; p = 0,008). Результат представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Уровень периостина в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ в зависимости от эндотипа воспаления
Figure 1. Periostin levels in serum of COPD patients depending on the endotype of inflammation
С целью уточнения оптимального порогового значения уровня периостина в сыворотке крови для выявления эндотипа воспаления дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ был выполнен ROC-анализ. Установили, что значение периостина более 19,5 нг/мл является оптимальной точкой разделения (cut off) для выявления эозинофильного эндотипа у пациентов с ХОБЛ и может служить дополнительным предиктором позитивного ответа на терапию ИГКС. Данные представлены на рисунке 2.
Рисунок 2. ROC-кривая чувствительности и специфичности уровня периостина в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ
Figure 2. ROC curve of sensitivity and specificity of serum periostin levels in COPD patients
На современном этапе общепризнанно, что воспалительные паттерны у пациентов с ХОБЛ определяют терапевтическую тактику.
Доказанное эозинофильное воспаление дыхательных путей при ХОБЛ является показанием для применения ИГКС и рассматривается как основа таргетной терапии в будущем. Оценка количества эозинофилов периферической крови, а также поиск дополнительных маркеров эозинофильного воспаления приобретают особую актуальность в связи с введением в клиническую практику тройной ингаляционной терапии ХОБЛ.
Изучение роли эозинофилов в патогенезе ХОБЛ, а также путей их активации в дыхательных путях продолжают быть приоритетным направлением современных исследований. В настоящее время используют критерий 300 кл/мкл как наиболее четкий маркер эозинофильного воспаления и последующего положительного ответа на терапию ИГКС [2]. Однако существуют ограничения в использовании эозинофилии в качестве биомаркера. Известно, что количество эозинофилов может быть вариабельным как в разные дни, так и в течение суток с пиком в вечерние часы [2].
Периостин – белок, секретируемый эпителиальными клетками бронхов и фибробластами легких, рассматривают в качестве перспективного лабораторного маркера эозинофильного воспаления. Его выработка ассоциирована с синтезом IL-4 и IL-13, что характерно для преобладания Т2-иммунного ответа. На сегодняшний день существует ограниченное число исследований, посвященных изучению сывороточного периостина у пациентов с ХОБЛ. Park H.Y. и соавт. установили, что при ХОБЛ исходно высокие уровни периостина и эозинофилов коррелировали с улучшением функции легких после трехмесячного курса терапии комбинированными препаратами ИГКС/ДДБА [11]. P. Nejman-Gryz и соавт. также показали значимую положительную корреляцию между концентрацией периостина и эозинофилами в группе пациентов с ХОБЛ [10].
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что у 20% пациентов с ХОБЛ абсолютное количество эозинофилов крови составило ≥ 300 кл/мкл, что согласуется с современными представлениями о развитии Т2-воспаления у данной категории больных [2]. Выявленный повышенный уровень периостина у пациентов с эозинофильным эндотипом ХОБЛ позволяет рассматривать данный биомаркер в качестве предиктора эффективного лечения ИГКС.
Заключение
Повышенный уровень периостина сыворотки крови наряду с эозинофилами у пациентов с ХОБЛ может служить дополнительным критерием при назначении ИГКС. Необходимы дальнейшие исследования периостина в качестве диагностического и прогностического маркера при ХОБЛ.
Об авторах
В. Д. Кузнецов
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Автор, ответственный за переписку.
Email: valeriy_smith@inbox.ru
аспирант кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии
Россия, Санкт-ПетербургЯ. И. Козлова
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Email: valeriy_smith@inbox.ru
д.м.н., профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии
Россия, Санкт-ПетербургА. В. Соболев
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Email: valeriy_smith@inbox.ru
д.м.н., профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии
Россия, Санкт-ПетербургЕ. В. Фролова
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Email: valeriy_smith@inbox.ru
к.м.н., заведующая научно-исследовательской лабораторией иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии имени П.Н. Кашкина
Россия, Санкт-ПетербургА. Е. Учеваткина
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Email: valeriy_smith@inbox.ru
к.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории иммунологии НИИ медицинской микологии имени П.Н. Кашкина
Россия, Санкт-ПетербургЛ. В. Филиппова
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Email: valeriy_smith@inbox.ru
к.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории иммунологии НИИ медицинской микологии имени П.Н. Кашкина
Россия, Санкт-ПетербургН. В. Васильева
Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова
Email: valeriy_smith@inbox.ru
д.м.н., заслуженный деятель науки РФ, профессор, заведующая кафедрой медицинской микробиологии, директор НИИ медицинской микологии имени П.Н. Кашкина
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Авдеев С.Н., Емельянов А.В., Айсанов З.Р. Проблемы и возможности для повышения диагностики бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в России: заключение совета экспертов // Терапевтический архив, 2022. Т. 94, № 4. С. 524-529. [Avdeev S.N., Emelyanov A.V., Aisanov Z.R. Problems and opportunities to improve diagnosis of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in Russia: resolution of advisory board. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, 2022, Vol. 94, no. 4, pp. 524-529. (In Russ.)]
- Авдеев С.Н., Трушенко Н.В., Мержоева З.М. Эозинофильное воспаление при хронической обструктивной болезни легких // Терапевтический архив, 2019. Т. 91, № 10. С. 144-152. [Avdeev S.N., Trushenko N.V., Merzhoeva Z.M. Eosinophilic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, 2019, Vol. 91, no. 10, pp. 144-152. (In Russ.)]
- Быстрицкая Е.В., Биличенко Т.Н. Заболеваемость, инвалидность и смертность от болезней органов дыхания в Российской Федерации (2015-2019) // Пульмонология, 2021. Т. 31, № 5. С. 551-561. [Bystritskaya E.V., Bilichenko T.N. The morbidity, disability, and mortality associated with respiratory diseases in the Russian Federation (2015-2019). Pulmonologiya = Pulmonologiya, 2021, Vol. 31, no. 5, pp. 551-561. (In Russ.)]
- Постникова Л.Б., Костров В.А., Болдина М.В., Зеляева Н.В. Распространенность хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре (Нижний Новгород) // Пульмонология, 2011 № 2. С. 5-8. [Postnikova L.B., Kostrov V.A., Boldina M.V., Zelyaeva N.V. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a large industrial city (Nizhny Novgorod). Pulmonologiya = Pulmonologiya, 2011, no. 2, pp. 5-8. (In Russ.)]
- Adeloye D., Chua S., Lee C. Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta-analysis. J. Glob. Health., 2015, Vol. 5, no. 2, 020415. doi: 10.7189/jogh.05-020415.
- Bhatt S., Agusti A., Bafadhel M. Phenotypes, etiotypes, and endotypes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2023, Vol. 208, no. 10, pp. 1026-1041.
- GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet., 2015, Vol. 385, no. 9963, pp. 117-171.
- Lopez A., Shibuya K., Rao C. Obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur. Respir. J., 2006, Vol. 27, no. 2, pp. 397-412.
- Matsumoto H. Role of serum periostin in the management of asthma and its comorbidities. Respir. Investig., 2020, Vol. 58, no. 3, pp. 144-154.
- Nejman-Gryz P., Górska K., Paplińska-Goryca M. Periostin and thymic stromal lymphopoietin—potential crosstalk in obstructive airway diseases. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 11, 3667. doi: 10.3390/jcm9113667.
- Park H.Y., Lee H., Koh W.J. Association of blood eosinophils and plasma periostin with FEV1 response after 3-month inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist treatment in stable COPD patients. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2016, Vol. 11, no. 1, pp. 23-30.
Дополнительные файлы
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).