ВЛИЯНИЕ ЦИТОКИНОВ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ МАКРОФАГОВ К ЛИПОПОЛИСАХАРИДУ

Резюме

Актуальность. Макрофаги имеют огромное значение в работе иммунной системы, будучи важными участниками врождённого иммунитета. Они способны как напрямую бороться с патогенами, так и опосредованно, регулируя работу окружающих клеток через биологически активные вещества. В ответ на различные стимулы макрофаги из базального состояния могут переходить в про- или противовоспалительное, поляризуясь в М1 или М2 фенотип. М1 макрофаги обладают провоспалительным фенотипом, где макрофаги активируются под воздействием липополисахарида клеточной стенки грамотрицательных бактерий или некоторых провоспалительных цитокинов. М2 макрофаги приобретают противовоспалительный фенотип при активации некоторых рецепторов иммунного ответа (Fcγ и TLR), цитокинами IL-4, IL-13, IL-10 и при других стимулах. Также макрофаги способны ослаблять свой иммунный ответ в зависимости от длительности и/или кратности воспалительного сигнала и формировать к нему толерантность. Особое значение имеет толерантность к бактериальному липополисахариду, в ходе которого макрофаги приобретают рефрактерность к повторной стимуляции по сравнению с первичной, продуцируя меньше цитокинов и хемокинов.

Цель. В нашем исследовании мы оценили роль цитокинов и хемокинов CCL2, CXCL1, CXCL9, CXCL12, IL-1-beta, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-22, TNF-α на иммунный ответ макрофагов на липополисахарид и формирование толерантности.

Материалы и методы. Первичные моноциты были получены из венозной крови здоровых доноров. Для стимуляции моноцитов и дифференцированных из них макрофагов использовался липополисахарид E. Coli.

Результаты. Нами было показано, что предварительная обработка первичных макрофагов человека рекомбинатными цитокинами IL-4 и TNF-α усиливает воспалительный ответ при повторной стимуляции липополисахаридом, то есть ослабляет развитие толерантности. Данный эффект выражался в усилении выработки цитокинов - TNF-α, IL-6, IL-10 и хемокина IL-8 для рекомбинатного IL-4 и TNF-α для рекомбинантного TNF-α. При этом рекомбинантный IL-4 оказался также способен усиливать воспалительный сигнал макрофагов при однократной стимуляции липополисахаридом, увеличивая секрецию TNF-α и IL-8.

Выводы. Таким образом, мы показали, что некоторые цитокины могут влиять на толерантность макрофагов к липополисахариду. В этом явлении может быть задействован переход макрофагов из одной поляризации в другую или в промежуточную форму. Модулирование фенотипа и иммунного ответа макрофагов открывает путь к созданию новых терапевтических подходов к воспалительным заболеваниям, в патогенезе которых развитие толерантности к липополисахариду играет немалую роль - таким как сепсис и атеросклероз.