ИММУННЫЙ СТАТУС И ЭКСПРЕССИЯ МОЛЕКУЛ HLA-E, HLA-G И HLA-DR НА КОНВЕНЦИОНАЛЬНЫХ Т-ЛИМФОЦИТАХ У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ ДО И ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

  • Авторы: Скачков И.П.1,2, Актанова А.А.1,2, Денисова В.В.3, Пашкина Е.А.1,2
  • Учреждения:
    1. Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ), Новосибирск
    2. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск
    3. Клиника иммунопатологии научно-исследовательского института фундаментальной и клинической иммунологии, Новосибирск
  • Раздел: Школа Клинической Иммунологии "Сочи-2025"
  • Дата подачи: 30.04.2025
  • Дата принятия к публикации: 22.06.2025
  • URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/17253
  • DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17253-ISA
  • ID: 17253


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме

Множественная миелома (ММ) — это неизлечимое заболевание с частым рецидивирующим течением, одним из методов терапии которого является применение высокодозной химиотерапии (ВХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Одним из препятствий для достижения длительной ремиссии является опухолевое микроокружение, иммуносупрессивные эффекты которого реализуются в том числе за счёт неклассических молекул HLA класса Ib — HLA-E и HLA-G. Эти молекулы взаимодействуют с ингибиторными рецепторами (NKG2A/CD94 для HLA-E; ILT2, ILT4, KIR2DL4 для HLA-G) на поверхности NK- и Т-лимфоцитов, блокируя их цитотоксическую активность и способствуя ускользанию опухоли от иммунного надзора. В отличие от них, классическая молекула HLA-DR играет противоположную роль, усиливая противоопухолевый иммунитет через активацию CD4+ Т-хелперов. В данной работе, при помощи метода проточной цитометрии, был проведен сравнительный анализ экспрессии молекул HLA-G/E/DR одновременно с исследованием основных популяций иммунокомпетентных клеток (CD4+, CD8+, NK-, NKT-клетки, В-лимфоциты, моноциты), у 10 пациентов с ММ до и после ВХТ с ауто-ТГСК и у 8 здоровых доноров.

         Результаты показали, что после терапии у пациентов наблюдалось значительное снижение общего пула Т-лимфоцитов, включая субпопуляции CD8+ и CD4+HLA-G+ (p<0.05), что отражает кумулятивный иммуносупрессивный эффект режима кондиционирования на основе мелфалана. Уменьшение количества CD4+HLA-G+ клеток, обладающих регуляторными свойствами и способных подавлять иммунный ответ, может свидетельствовать о частичном разрушении опухолевой ниши. При этом парадоксальное увеличение доли CD8+ Т-лимфоцитов на фоне общей лимфопении, вероятно, связано с клональной экспансией антиген-специфичных популяций с фенотипом «истощенных» T-клеток, что требует дальнейшего изучения.

         Полученные результаты подчеркивают дуалистическую роль HLA-молекул в патогенезе ММ: HLA-E/G выступают ключевыми медиаторами иммуносупрессии, тогда как HLA-DR потенцирует противоопухолевый ответ. Обнаруженный дисбаланс открывает новые перспективы для дальнейшего изучения роли молекул HLA в рамках опухолевого процесса, что может быть использовано для персонализированной терапии, включая таргетную блокаду рецепторов NKG2A/LILRB1 или молекул HLA Ib и разработку прогностических моделей на основе комплексного анализа HLA-G/E/DR-экспрессии. 

Об авторах

Иван Павлович Скачков

Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ), Новосибирск;
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск

Email: pavania02@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-0530-3818

лаборант-исследователь, студент 6 курса лечебного факультета

Россия, Россия, 630099, г.Новосибирск, ул. Ядринцевская, д. 14; Россия, 630091, Сибирский федеральный округ, Новосибирская обл., г.Новосибирск, Красный проспект, 52

Алина Александровна Актанова

Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ), Новосибирск;
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск

Email: aktanova_al@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2075-8551
SPIN-код: 2419-7412

младший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии НИИФКИ, ассистент кафедры клинической иммунологии лечебного факультета НГМУ

Россия, Россия, 630099, г.Новосибирск, ул. Ядринцевская, д. 14; Россия, 630091, Сибирский федеральный округ, Новосибирская обл., г.Новосибирск, Красный проспект, 52

Вера Васильевна Денисова

Клиника иммунопатологии научно-исследовательского института фундаментальной и клинической иммунологии, Новосибирск

Email: verden@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1951-2260
SPIN-код: 5507-1870
Scopus Author ID: 54881246800

кандидат медицинских наук, заведующая гематологическим отделением с блоком трансплантации костного мозга, врач-гематолог высшей категории

Россия, Россия, 630047, г.Новосибирск, ул. Залесского, 6 к9

Екатерина Александровна Пашкина

Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ), Новосибирск;
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск

Автор, ответственный за переписку.
Email: pashkina.e.a@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4912-5512
SPIN-код: 2279-9539
Scopus Author ID: 54788235800
ResearcherId: N-7398-2016

кандидат биологических наук, зав. лабораторией регуляции иммунного ответа, старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии НИИФКИ, доцент кафедры клинической иммунологии НГМУ

Россия, Россия, 630099, г.Новосибирск, ул. Ядринцевская, д. 14; Россия, 630091, Сибирский федеральный округ, Новосибирская обл., г.Новосибирск, Красный проспект, 52

Список литературы

  1. Баторов Е. В., Сергеевичева В. В., Аристова Т. А., Сизикова С. А., Ушакова Г. Ю., Гилевич А. В., Шевела Е. Я., Останин А. А., Черных Е. Р. Экспрессия ингибиторных сигнальных молекул PD-1 И TIM-3 Т-лимфоцитами в раннем посттрансплантационном периоде у больных множественной миеломой // Гематология и трансфузиология. – 2021. – №4. – С. 499-511.
  2. Batorov E.V., Sergeevicheva V.V., Aristova T.A., Sizikova S.A., Ushakova G.Y., Gilevich A.V., Shevela E.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Expression of PD-1 and TIM-3 inhibitory checkpoint molecules by T-lymphocytes in early post-transplant period in multiple myeloma patients. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2021, Vol. 66, no. 4, pp. 499–511. http://elib.fesmu.ru/Article.aspx?id=420894
  3. [https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-4-499-511]
  4. Accolla R.S., Ramia E., Tedeschi A., Forlani G. CIITA-driven MHC class II expressing tumor cells as antigen presenting cell performers: toward the construction of an optimal anti-tumor vaccine. Front. Immunol. 2019, Vol. 10, 1806. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31417570/
  5. [doi: 10.3389/fimmu.2019.01806]
  6. Brown R., Kabani K., Favaloro J., Yang S., Ho P.J., Gibson J., Fromm P., Suen H., Woodland N., Nassif N., Hart D., Joshua D. CD86+ or HLA-G+ can be transferred via trogocytosis from myeloma cells to T cells and are associated with poor prognosis. Blood. 2012, Vol. 120, no. 10, pp. 2055-2063. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22705596/
  7. [doi: 10.1182/blood-2012-03-416792]
  8. Brown Ross D., Kabani K., Yang S., Aklilu E., Joy P., Gibson J., Joshua D. E. HLA-G and CD86 Expression on Malignant Plasma Cells Convey a Poor Prognosis and Immunoregulate T Cells In Patients with Myeloma. J. Blood, 2010, Vol. 116, no. 21, 983. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19883313/
  9. [doi: 10.1182/blood.V116.21.983.983]
  10. Cardona-Benavides I.J., de Ramón C., Gutiérrez N.C. Genetic Abnormalities in Multiple Myeloma: Prognostic and Therapeutic Implications. Cells. 2021, Vol. 10, no. 2, 336. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33562668/
  11. [doi: 10.3390/cells10020336]
  12. de Kruijf E.M., Sajet A., van Nes J.G., Natanov R., Putter H., Smit V.T., Liefers G.J., van den Elsen P.J., van de Velde C.J., Kuppen P.J. HLA-E and HLA-G expression in classical HLA class I-negative tumors is of prognostic value for clinical outcome of early breast cancer patients. J Immunol. 2010, Vol. 185, no. 12, pp. 7452-7459. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21057081/
  13. [doi: 10.4049/jimmunol.1002629]
  14. Garziera M., Scarabel L., Toffoli G. Hypoxic Modulation of HLA-G Expression through the Metabolic Sensor HIF-1 in Human Cancer Cells., J. Immunol Res. 2017, 2017. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28781970/
  15. [doi: 10.1155/2017/4587520]
  16. Heng Y., Zhu X., Wu Q., Lin H., Ding X., Tao L., Lu L. High Expression of Tumor HLA-DR Predicts Better Prognosis and Response to Anti-PD-1 Therapy in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma. Transl Oncol. 2023, Vol. 33. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37149969/
  17. [doi: 10.1016/j.tranon.2023.101678]
  18. Kaiser B.K., Pizarro J.C., Kerns J., Strong R.K. Structural basis for NKG2A/CD94 recognition of HLA-E. Proc Natl Acad Sci U.S.A., 2008, Vol. 105, no. 18, pp. 6696-6701. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18448674/
  19. [doi: 10.1073/pnas.0802736105]
  20. Le Maoult J., Rouas-Freiss N., Le Discorde M., Moreau P., Carosella E.D. HLA-G en transplantation d'organes [HLA-G in organ transplantation]. Pathol Biol (Paris), 2004, Vol. 52, no. 2, pp. 97-103. French. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15001239/
  21. [doi: 10.1016/j.patbio.2003.04.006]
  22. Lv J., Sun H., Gong L., Wei X., He Y., Yu Z., Liu L., Yi S., Sui W., Xu Y., Deng S., An G., Yao Z., Qiu L., Hao M. Aberrant metabolic processes promote the immunosuppressive microenvironment in multiple myeloma. Front Immunol. 2022, Vol. 13. - https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.1077768/full
  23. [doi: 10.3389/fimmu.2022.1077768]
  24. Mendonça de Pontes R., Flores-Montero J., Sanoja-Flores L., Puig N., Pessoa de Magalhães R.J., Corral-Mateos A., Salgado A.B., García-Sánchez O., Pérez-Morán J., Mateos M.V., Burgos L., Paiva B., Te Marvelde J., van der Velden V.H.J, Aguilar C., Bárez A., García-Mateo A., Labrador J., Leoz P., Aguilera-Sanz C., Durie B., van Dongen J.J.M., Maiolino A., Sobral da Costa E., Orfao A. B-Cell Regeneration Profile and Minimal Residual Disease Status in Bone Marrow of Treated Multiple Myeloma Patients. Cancers (Basel). 2021, Vol. 13, no. 7, 1704. - https://www.researchgate.net/publication/350619241_B-Cell_Regeneration_Profile_and_Minimal_Residual_Disease_Status_in_Bone_Marrow_of_Treated_Multiple_Myeloma_Patients
  25. [doi: 10.3390/cancers13071704]
  26. Ozga M., Zhao Q., Huric L., Miller C., Rosko A., Khan A., Umyarova E., Benson D., Cottini F. Concomitant 1q+ and t(4;14) influences disease characteristics, immune system, and prognosis in double-hit multiple myeloma. Blood Cancer J. 2023, Vol.13, no. 1, 167. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37949844/
  27. [doi: 10.1038/s41408-023-00943-2]
  28. Pankratz S., Bittner S., Herrmann A.M., Schuhmann M.K., Ruck T., Meuth S.G., Wiendl H. Human CD4+ HLA-G+ regulatory T cells are potent suppressors of graft-versus-host disease in vivo. FASEB J. 2014, Vol. 28, no. 8, pp. 435-445. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24744146/
  29. [doi: 10.1096/fj.14-251074]
  30. Żyłka K., Kubicki T., Gil L., Dytfeld D. T-cell exhaustion in multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2024, Vol, 17, no. 7, pp. 295-312. - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38919090/
  31. [doi: 10.1080/17474086.2024.2370552]

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Скачков И., Актанова А., Денисова В., Пашкина Е.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах