IL-6, ПРОДУЦИРУЕМЫЙ МИКРОГЛИЕЙ, ВАЖЕН ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ГИППОКАМП-ЗАВИСИМОЙ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ ПАМЯТИ



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Влияние иммунной системы на функции центральной нервной системы (ЦНС) и поведение в основном изучается в контексте воспаления и патологий. Однако в последнее время появляется все больше данных о том, что цитокины поддерживают функциональное состояние ЦНС и участвуют в формировании различных аспектов когнитивных функций. При этом пока остаются не до конца выясненными клеточные источники цитокинов, обуславливающих такие эффекты. Известно, что повышенная продукция IL-6 может быть связана с развитием состояния, сопровождающегося когнитивными нарушениями. В настоящем исследовании рассматривается роль IL-6, продуцируемого резидентными иммунными клетками ЦНС, в поддержании поведенческих функций в гомеостазе. Для ответа на вопрос может ли IL-6-опосредованный сигнальный путь играть роль в поддержании нормальных поведенческих функций были использованы мыши с тамоксифен-индуцибельным удалением IL-6 в CX3CR1+ клетках микроглии. Так, было установлено, что удаление IL-6 из микроглии не приводило к изменениям в тревожном поведении в тесте «Черно-белая камера», что говорит об отсутствии связи продукции IL-6 тканерезидентными макрофагами и тревожным расстройством. В то же время, тесты «Лабиринт Барнс» и «Водный лабиринт Морриса» выявили ухудшение формирования долговременной пространственной памяти, что проявлялось в сокращении времени пребывания в целевом секторе у мышей с дефицитом IL-6 в микроглии. Нарушение формирования долговременной пространственной памяти у мышей с генетической инактивацией Il6 в клетках микроглии также коррелировало с изменением экспрессии генов C1qa и C1qb в гиппокампе, ответственных за комплемент-зависимый синаптический прунинг. При этом у мышей с инактивацией IL-6 в микроглии не было обнаружено нарушений пространственной ориентации и краткосрочной памяти. Таким образом, у мышей с дефицитом IL-6 в клетках микроглии установлен фенотип ухудшения гиппокамп-зависимой долговременной пространственной памяти, но не наблюдается нарушения в кратковременной памяти и тревожном поведении.

Об авторах

Ольга Намаканова

ФГБУН Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, Россия

Email: olga.namakanova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6423-5843

Младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва, Россия

Россия, 119334, Россия, Москва, ул. Вавилова, 32

Виолетта Гоголева

ФГБУН Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, Россия

Email: violette.gogoleva@gmail.com

кандидат биологических наук, младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва, Россия

Россия, 119334, Россия, Москва, ул. Вавилова 32

Елена Туховская

Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Email: olga.namakanova@gmail.com

кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Россия, 142290, Россия, Пущино, просп. Науки, 6

Эльвира Шайхутдинова

Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Email: olga.namakanova@gmail.com

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Россия, 142290, Россия, Пущино, просп. Науки, 6

Гульсара Слащева

Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Email: olga.namakanova@gmail.com

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Россия, 142290, Россия, Пущино, просп. Науки, 6

Алина Исмаилова

Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Email: olga.namakanova@gmail.com

младший научный сотрудник Филиала Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Пущино, Россия

Россия, 142290, Россия, Пущино, просп. Науки, 6

Никита Хоцкин

ФГБУН Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия

Email: olga.namakanova@gmail.com

кандидат биологических наук, научный сотрудник Сектора генетических коллекций нейропатологий. ФГБУН ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН Новосибирск, Россия

Россия, 630090, Россия, Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 10

Марина Друцкая

ФГБУН Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук, Москва, Россия;
АНО ВО Научно-технологическиий университет «Сириус», Федеральная территория «Сириус», Краснодарский край, Россия

Автор, ответственный за переписку.
Email: marinadru@gmail.com

д.б.н., ведущий научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва; доцент, Научно-технологический университет «Сириус», Федеральная территория «Сириус», Краснодарский край, Россия 

Россия, 19334, Россия, Москва, ул. Вавилова, 32 354340, Россия, Краснодарский край, Федеральная территория «Сириус», Олимпийский просп., 1

Список литературы

  1. Veiga-Fernandes H, Mucida D. Neuro-Immune Interactions at Barrier Surfaces. Cell. 2016 May 5;165(4):801-11. - https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30484-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416304846%3Fshowall%3Dtrue
  2. doi: 10.1016/j.cell.2016.04.041
  3. Salvador AF, de Lima KA, Kipnis J. Neuromodulation by the immune system: a focus on cytokines. Nat Rev Immunol. 2021 Aug;21(8):526-541.
  4. - https://www.nature.com/articles/s41577-021-00508-z
  5. doi: 10.1038/s41577-021-00508-z.
  6. Hodo TW, de Aquino MTP, Shimamoto A, Shanker A. Critical Neurotransmitters in the Neuroimmune Network. Front Immunol. 2020 Aug 21;11:1869. - https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.01869/full
  7. doi: 10.3389/fimmu.2020.01869
  8. Gruol DL. IL-6 regulation of synaptic function in the CNS. Neuropharmacology. 2015 Sep;96(Pt A):42-54. - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390814003980?via%3Dihub
  9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.10.023
  10. Kappelmann N, Lewis G, Dantzer R, Jones PB, Khandaker GM. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol Psychiatry. 2018 Feb;23(2):335-343. doi: 10.1038/mp.2016.167.
  11. - https://www.atsjournals.org/doi/10.1165/rcmb.2016-0121TR?url_ver=Z39.88- https://www.nature.com/articles/mp2016167
  12. doi: 10.1038/mp.2016.167
  13. Krady JK, Lin HW, Liberto CM, Basu A, Kremlev SG, Levison SW. Ciliary neurotrophic factor and interleukin-6 differentially activate microglia. J Neurosci Res. 2008 May 15;86(7):1538-47. - https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.21620
  14. doi: 10.1002/jnr.21620
  15. Geirsdottir L, David E, Keren-Shaul H, Weiner A, Bohlen SC, Neuber J, Balic A, Giladi A, Sheban F, Dutertre CA, Pfeifle C, Peri F, Raffo-Romero A, Vizioli J, Matiasek K, Scheiwe C, Meckel S, Mätz-Rensing K, van der Meer F, Thormodsson FR, Stadelmann C, Zilkha N, Kimchi T, Ginhoux F, Ulitsky I, Erny D, Amit I, Prinz M. Cross-Species Single-Cell Analysis Reveals Divergence of the Primate Microglia Program. Cell. 2019 Dec 12;179(7):1609-1622.e16.
  16. - https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31231-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419312310%3Fshowall%3Dtrue
  17. doi: 10.1016/j.cell.2019.11.010
  18. Yona S, Kim KW, Wolf Y, Mildner A, Varol D, Breker M, Strauss-Ayali D, Viukov S, Guilliams M, Misharin A, Hume DA, Perlman H, Malissen B, Zelzer E, Jung S. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis. Immunity. 2013 Jan 24;38(1):79-91. - https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(12)00548-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761312005481%3Fshowall%3Dtrue
  19. doi: 10.1016/j.immuni.2012.12.001
  20. Quintana A, Erta M, Ferrer B, Comes G, Giralt M, Hidalgo J. Astrocyte-specific deficiency of interleukin-6 and its receptor reveal specific roles in survival, body weight and behavior. Brain Behav Immun. 2013 Jan;27(1):162-73. - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159112004734?via%3Dihub
  21. doi: 10.1016/j.bbi.2012.10.011
  22. Chourbaji S, Urani A, Inta I, Sanchis-Segura C, Brandwein C, Zink M, Schwaninger M, Gass P. IL-6 knockout mice exhibit resistance to stress-induced development of depression-like behaviors. Neurobiol Dis. 2006 Sep;23(3):587-94. - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999610600115X?via%3Dihub
  23. doi: 10.1016/j.nbd.2006.05.001
  24. Baier PC, May U, Scheller J, Rose-John S, Schiffelholz T. Impaired hippocampus-dependent and -independent learning in IL-6 deficient mice. Behav Brain Res. 2009 Jun 8;200(1):192-6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166432809000370?via%3Dihub
  25. doi: 10.1016/j.bbr.2009.01.013
  26. Vogelzangs N, de Jonge P, Smit JH, Bahn S, Penninx BW. Cytokine production capacity in depression and anxiety. Transl Psychiatry. 2016 May 31;6(5):e825. https://www.nature.com/articles/tp201692
  27. doi: 10.1038/tp.2016.92
  28. Gogoleva VS, Nguyen QC, Drutskaya MS. Microglia and Dendritic Cells as a Source of IL-6 in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Biochemistry (Mosc). 2024 May;89(5):904-911. http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v89/full/89050904.html
  29. doi: 10.1134/S0006297924050109
  30. Takao K, Miyakawa T. Light/dark transition test for mice. J Vis Exp. 2006 Nov 13;(1):104. https://app.jove.com/t/104/lightdark-transition-test-for-mice
  31. doi: 10.3791/104
  32. Sellgren CM, Gracias J, Watmuff B, Biag JD, Thanos JM, Whittredge PB, Fu T, Worringer K, Brown HE, Wang J, Kaykas A, Karmacharya R, Goold CP, Sheridan SD, Perlis RH. Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning. Nat Neurosci. 2019 Mar;22(3):374-385. https://www.nature.com/articles/s41593-018-0334-7
  33. doi: 10.1038/s41593-018-0334-7
  34. Schafer DP, Lehrman EK, Kautzman AG, Koyama R, Mardinly AR, Yamasaki R, Ransohoff RM, Greenberg ME, Barres BA, Stevens B. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron. 2012 May 24;74(4):691-705. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(12)00334-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627312003340%3Fshowall%3Dtrue
  35. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.026
  36. Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L, Scianni M, Panzanelli P, Giustetto M, Ferreira TA, Guiducci E, Dumas L, Ragozzino D, Gross CT. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science. 2011 Sep 9;333(6048):1456-8. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1202529
  37. doi: 10.1126/science.1202529
  38. Kim K, Abramishvili D, Du S, Papadopoulos Z, Cao J, Herz J, Smirnov I, Thomas JL, Colonna M, Kipnis J. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell. 2025 May 15;188(10):2705-2719.e23. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7
  39. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.022

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Намаканова О., Гоголева В., Туховская Е., Шайхутдинова Э., Слащева Г., Исмаилова А., Хоцкин Н., Друцкая М.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах