Association of the cytokine profile and metabolic syndrome components in young patients

Full Text

Введение

В настоящее время достигнуты успехи в изучении патогенеза отдельных компонентов метаболического синдрома (МС), однако отсутствует понимание механизмов инициирования мультисистемного ответа и прогрессии типовых патологических процессов, лежащих в основе развития артериальной гипертензии, дислипидемии и гипергликемии. Ожирение и метаболический синдром рассматривают в качестве хронического субклинического воспаления. В работах, освещающих патогенез отдельных компонентов МС (артериальной гипертензии, дислипидемии, гипергликемии, дисфункции эндотелия) воспалительный процесс представлен одним из ведущих механизмов [4, 8]. Вместе с тем сведения о характере системных иммунологических нарушений при ожирении и МС неоднозначны [5, 15]. Большинство современных исследований сосредоточены на механизмах развития локальных иммунных изменений в жировой ткани [1, 2]. Таким образом, изучение при МС системы цитокиновой регуляции представляет большой научный интерес.

Материалы и методы

В работу включили 149 человек в возрасте 18-45 лет. Пациентов распределили в 2 группы: 1-я группа (n = 71) – условно здоровые лица без абдоминального ожирения, избытка массы тела и дополнительных критериев метаболического синдрома; 2-я группа (n = 78) – пациенты с МС (в соответствии с Национальными рекомендациями «Диагностика и лечение метаболического синдрома» Российского кардиологического общества, 2009). Определяли концентрацию глюкозы, гликозилированного гемоглобина, инсулина, общего холестерина, ХсЛПВП, ХсЛПНП, триглицеридов, лептина, адипонектина; рассчитывали индексы инсулинорезистентности HOMA-IR, Тг/ЛПВП и TyG, а также маркер дисфункции висцеральной жировой ткани VAI. В периферической крови пациентов методом ИФА определяли уровень цитокинов IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFNα, IFNγ, МСР-1 и TNFα. Статистическую обработку полученных результатов выполняли с помощью пакета прикладных программ STATISTIСA 10 (StatSoft, Inc., 2011, США). Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения p < 0,05.

Результаты и обсуждение

В группе пациентов с МС дислипидемия характеризовалась повышением уровня общего холестерина, ХсЛПНП, триглицеридов и снижением ХсЛПВП (табл. 1). Были установлены гипергликемия (повышение уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина) и гиперинсулинемия. Индексы НОМА-IR, Тг/ХсЛПВП и TyG при МС были выше, чем в группе сравнения, их значения свидетельствовали о наличии инсулинорезистентности. При МС установлено изменение профиля адипокинов (повышение лептина и соотношения лептин/адипонектин и снижение адипонектина), а также повышение значения индекса VAI, отражающего дисфункцию висцеральной жировой ткани.

 

ТАБЛИЦА 1. ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА, ИНДЕКСЫ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ДИСФУНКЦИИ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ, КОНЦЕНТРАЦИЯ АДИПОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, Ме (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 1. CHARACTERISTICS OF LIPID AND CARBOHYDRATES METABOLISM, INDEXES OF INSULIN RESISTANCE AND VISCERAL ADIPOSE TISSUE DYSFUNCTION, CONCENTRATIONS OF ADIPOKINES IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME, Ме (Q_0.25-Q_0.75)

Показатель Characteristics	Группа сравнения Comparison group (n = 71)	МС MS (n = 78)	р
Глюкоза, ммоль/л Glusose, mmol/L	5,0 (4,7-5,4)	5,7 (5,3-6,0)	p ˂ 0,001
HbA1C, %	4,2 (3,9-4,4)	4,9 (4,5-5,4)	p ˂ 0,001
Инсулин, мкМЕ/мл Insulin, mcU/mL	9,4 (6,9-27,0)	15,5 (10,0-26,1)	p = 0,033
Общий холестерин, ммоль/л Total cholesterol, mmol/L	4,4 (4,1-4,8)	5,9 (5,0-6,5)	p ˂ 0,001
Холестерин ЛПВП, ммоль/л Cholesterol HDL, mmol/L	1,9 (1,4-2,3)	1,2 (0,9-1,6)	p ˂ 0,001
Холестерин ЛПНП, ммоль/л Cholesterol LDL, mmol/L	2,1 (1,8-2,6)	3,8 (3,2-4,3)	p ˂ 0,001
Триглицериды, моль/л Triglyceride, mmol/L	0,7 (0,5-1,0)	1,8 (1,2-2,6)	p ˂ 0,001
НОМА-IR	2,1 (1,6-6,0)	4,3 (2,4-7,1)	p = 0,009
Тг/ХсЛПВП Tg/HDL	0,38 (0,27-0,60)	1,38 (1,00-2,09)	p ˂ 0,001
TyG	4,38 (4,19-4,49)	4,85 (4,61-5,02)	p ˂ 0,001
VAI	0,62 (0,39-0,92)	2,33 (1,45-3,49)	p ˂ 0,001
Лептин, нг/мл Leptin, ng/mL	9,15 (5,10-15,10)	32,80 (11,90-61,90)	p ˂ 0,001
Адипонектин, мкг/мл Adiponectin, mcg/mL	8,6 (7,1-12,6)	7,0 (5,3-9,1)	p = 0,002
Лептин / адипонектин, нг/мкг Leptin / adiponectin, ng/mcg	0,96 (0,48-1,56)	4,05 (1,65-8,78)	p ˂ 0,001

Примечание. НОМА-IR = Глюкоза (ммоль/л) × Инсулин (мкМЕ/мл) / 22,5.

TyG = Ln [Триглицериды (мг/дл) × Глюкоза (мг/дл) / 2].

VAI мужчины = (ОТ/39,68 + (1,88 × ИМТ)) × Тг/1,03 × 1,31/ХсЛПВП.

VAI женщины = (ОТ/36,58 + (1,89 × ИМТ)) × Тг/0,81 × 1,52/ХсЛПВП.

Note. HOMA-IR = Glucose (mmol/L) × Insulin (mcU/mL) / 22.5.

TyG = Ln [Triglyceride (mg/dL) × Glucose (mg/gL) / 2].

VAI men = (WC/39.68 + (1.88 × BMI)) × Tg/1,03 × 1.31/HDL.

VAI women = (WC/36.58 + (1.89 × BMI)) × Tg/0.81 × 1.52/HDL.

 

Анализ уровня цитокинов выявил у пациентов с МС повышение концентрации IL-6, IL-10 и МСР-1 (табл. 2), а также снижение уровня IL-2, IL-4, IFNγ относительно группы сравнения. Содержание цитокинов IL-1β, IL-8, IFNα и TNFα не имело статистически значимых межгрупповых различий.

 

ТАБЛИЦА 2. КОНЦЕНТРАЦИЯ ЦИТОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, Ме (Q_0,25-Q_0,75)

TABLE 2. CONCENTRATIONS OF CYTOKINES IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME, Ме (Q_0.25-Q_0.75)

Показатель, пг/мл Characteristics, pg/mL	Группа сравнения Comparison group (n = 71)	МС MS (n = 78)	р
IL-1β	3,0 (2,2-4,3)	3,2 (2,2-5,3)	н/з
IL-2	9,8 (8,6-10,2)	4,2 (3,8-8,5)	p ˂ 0,0001
IL-4	2,9 (2,7-3,1)	0,9 (0,7-2,8)	p ˂ 0,0001
IL-6	3,6 (2,8-4,6)	5,1 (3,2-7,1)	p = 0,012
IL-8	44,3 (23,3-95,3)	55,2 (18,4-142,0)	н/з
IL-10	4,9 (4,1-5,6)	5,7 (5,0-7,0)	p ˂ 0,001
IFNα	12,5 (11,1-13,9)	11,2 (7,5-14,8)	н/з
IFNγ	21,9 (20,7-22,5)	5,9 (5,0-21,0)	p ˂ 0,0001
МСР-1	139,2 (101,5-190,9)	164,3 (132,1-195,5)	p = 0,030
TNFα	5,2 (4,1-6,4)	5,4 (3,8-6,6)	н/з

Примечание. н/з – различия статистически не значимые (р > 0,05).

Note. n/s, the differences are statistically no significant (p > 0.05).

 

Нами были проанализированы взаимосвязи между уровнем цитокинов и описанными выше биохимическими показателями при МС (табл. 3).

 

ТАБЛИЦА 3. КОРРЕЛЯЦИЯ ЦИТОКИНОВ С КОМПОНЕНТАМИ МС, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ, ПРОФИЛЕМ АДИПОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, r_S

TABLE 3. CORRELATIONS OF CYTOKINE LEVEL'S WITH METABOLIC SYNDROME COMPONENTS, INSULIN RESISTANCE, PROFILE OF ADIPOKINES IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME, r_S

Показатель Characteristics	IL-4, пг/мл IL-4, pg/mL	IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	IFNγ, пг/мл IFNγ, pg/mL	МСР-1, пг/мл MCP-1, pg/mL
Глюкоза, ммоль/л Glusose, mmol/L	-0,04; p = 0,764	0,14; p = 0,420	0,01; p = 0,902	0,35; р = 0,003
HbA1C, %	0,51; p = 0,056	0,42; р = 0,010	0,42; p = 0,052	0,18; p = 0,130
Холестерин ЛПВП, ммоль/л HDL, mmol/L	0,67; р < 0,0001	0,42; p = 0,051	0,67; p < 0,0001	0,01; p = 0,907
Холестерин ЛПНП, ммоль/л LDL, mmol /L	-0,21; p = 0,077	-0,09; p = 0,601	-0,29; р = 0,015	-0,04; p = 0,742
Триглицериды, ммоль/л Triglyceride, mmol/L	0,35; p = 0,053	0,21; p = 0,212	0,39; p = 0,056	0,39; р = 0,0007
Тг/ХсЛПВП Tg/HDL	0,02; p = 0,843	0,13; p = 0,451	0,01; p = 0,958	0,28; р = 0,023
TyG	0,31; p = 0,008	0,27; p = 0,124	0,34; p = 0,054	0,35; р = 0,003
VAI	-0,04; p = 0,755	0,15; p = 0,399	-0,07; p = 0,590	0,27; р = 0,026
Лептин, нг/мл Leptin, ng/mL	-0,31; р = 0,016	0,091; p = 0,640	-0,27; р = 0,044	0,05; p = 0,710
Наличие артериальной гипертензии Hypertension	-0,41; р = 0,0004	-0,28; p = 0,010	-0,25; p = 0,054	-0,21; p = 0,080

 

Установлены ассоциации уровня про- и противовоспалительных цитокинов с компонентами МС, маркерами инсулинорезистентности и дисфункции висцеральной жировой ткани. Противовоспалительный цитокин IL-4 имел положительную корреляцию с ХсЛПВП и отрицательную взаимосвязь с содержанием лептина и наличием у пациентов артериальной гипертензии. Повышенный уровень IL-6 при МС был положительно взаимосвязан с гликозилированным гемоглобином. Содержание IFNã коррелировало с показателями липидного обмена ХсЛПНП (положительная связь) и ХсЛПВП (отрицательная связь); лептином (отрицательная связь). Были определены положительные корреляционные связи МСР- 1 с уровнем глюкозы, триглицеридов, маркерами инсулинорезистентности Тг/ ХсЛПВП и TyG, индексом VAI, отражающим дисфункцию висцеральной жировой ткани.

По литературным данным, ожирение и МС сопровождаются повышением уровня провоспалительных цитокинов. Доказано, что IL-1β, IL-6, TNFα синтезируются провоспалительными М1 макрофагами висцеральной жировой ткани [7].

В нашем исследовании концентрация IL-6 при МС была повышена и взаимосвязана с гликемией (уровнем гликозилированного гемоглобина). IL-6 синтезируется в макрофагах, эндотелиоцитах, Т-лимфоцитах. Под влиянием IL-6 активируется пролиферация В-лимфоцитов и белков острой фазы. Доказана роль IL-6 в развитии ангиотензин II индуцированной гипертензии [13].

У пациентов с МС было установлено повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10. Вероятно, данный процесс носит компенсаторный характер в ответ на рост концентрации провоспалительных цитокинов и действие других факторов, стимулирующих активацию воспаления. Так, в группе МС нами определена положительная взаимосвязь уровня IL-10 с IL-6 (r_s = 0,59; р = 0,026).

В литературных источниках описано повышение уровня МСР-1 при ожирении и метаболическом синдроме, что подтвердилось в нашей работе. Рост концентрации МСР-1 оказывает влияние на такие иммунные механизмы, как регуляция иммунного ответа, функциональная активность миелоидных клеток, цитотоксические свойства моноцитов и макрофагов, а также является одним из патогенетических факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении. Наши данные также подтвердили рост МСР-1 при МС. МСР-1 является хемокином, поддерживающим хроническое воспаление посредством привлечения в участок повреждения из периферической крови моноцитов, Т-лимфоцитов, базофилов [6]. Основной источник МСР-1 – моноциты и макрофаги, также МСР-1 синтезируется в эндотелии, фибробластах, клетках эпителия, мезангия, астроцитах, адипоцитах и других. Индукция синтеза МСР-1 происходит под действием цитокинов IL1, IL-4, IL-6, TNFα, IFNγ, PDGF, VEGF и других. Нами установлена ассоциация МСР-1 с компонентами МС – уровнем глюкозы, триглицеридов, маркерами инсулинорезистентности Тг/ЛПВП и TyG, а также с маркером дисфункции висцеральной жировой ткани VAI. В других исследованиях доказана взаимосвязь повышения содержания МСР-1 и нарушения метаболизма глюкозы [3, 11].

TNFα в нашей работе не имел статистически значимых межгрупповых отличий, однако при МС был взаимосвязан с уровнем гликозилированного гемоглобина. В исследованиях других авторов продемонстрировано повышение TNFα при МС [12].

IL-2 известен как аутокринный фактор роста для Т-клеток, а также фактор дифференцировки эффекторных клеток и клеток памяти. В нашем исследовании уровень IL-2 при МС был снижен относительно группы сравнения. Снижение концентрации IL-2 или нарушение его взаимодействия с рецептором проявляется численным либо функциональным дефицитом регуляторных Т-клеток, что является одним из механизмов развития аутоиммунных реакций. IL-2 одновременно участвует как в реакциях стимуляции иммунного ответа, так и в механизмах его сдерживания. Синтез IL-2 происходит в СD4-активированных лимфоцитах, NKT- и NK-лимфоцитах. Данный цитокин стимулирует синтез IFNγ посредством Т-лимфоцитов.

Нами определено снижение концентрации противовоспалительного цитокина IL-4 при МС. Снижение IL-4 при ожирении показано в работе зарубежных авторов [10]. В группе МС определена ассоциация концентрации IL-4 с компонентами метаболического синдрома (ХсЛПВП, артериальная гипертензия), уровнем лептина. IL-4 является медиатором дифференцировки Th2-лимфоцитов. Установлено, что продукция IL-4 угнетается при ангиотензин II индуцированной гипертензии [13]. Также ассоциация снижения уровня IL-4 и наличия АГ может быть связана с угнетением синтеза IL-4 под влиянием высокой концентрации ионов натрия, либо со снижением экспрессии генов противовоспалительных цитокинов при гипертензии, что описано в литературе [14]. Однако в других клинических и экспериментальных работах определено повышение IL-4 при артериальной гипертензии [9].

Нами определено снижение уровня IFNγ у пациентов с МС. При МС уровень IFNγ был взаимосвязан с компонентами МС (ХсЛПНП, ХсЛПВП), лептином. IFNγ относится к интерферонам II типа и является сигнальной регуляторной молекулой, оказывающей более 100 биологических эффектов. Наиболее значимыми функциями IFNγ являются противовирусная, противоопухолевая и иммуномодулирующая активность, которые реализуются посредством стимуляции антителообразования, фагоцитоза, активации NK-клеток, усиления экспрессии MHC II, индукции дифференцировки Т-цитотоксических лимфоцитов и повышения экспрессии Th1-лимфоцитов, блокирования Т-супрессорного звена. Секреция IFNγ происходит преимущественно в Т-клетках [13]. Обнаруженное нами снижение концентрации IFNγ, вероятно, можно рассматривать в качестве маркера иммунодефицитного состояния при МС.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об участии системы цитокинов в формировании патологии висцеральной жировой ткани и развитии метаболического синдрома.

About the authors

V. A. Sumerkina

South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: veronika.sumerkina@mail.ru

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Central Research Laboratory

Russian Federation, Chelyabinsk

L. F. Telesheva

South Ural State Medical University

Email: veronika.sumerkina@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Microbiology, Virology and Immunology

Russian Federation, Chelyabinsk

E. S. Golovneva

South Ural State Medical University

Email: veronika.sumerkina@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Yu. Zakharov Department of Normal Physiology

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files