Indices of cellular and humoral immunity in a patient with a history of central precocious puberty in anamnesis

Diliara R. Khisamutdinova; Хисамутдинова Диляра Риваловна; Ya. I. Kozlova; Козлова Я. И.; E. B. Bashnina; Башнина Е. Б.; E. V. Frolova; Фролова Е. В.; A. E. Uchevatkina; Учеваткина А. Е.; L. V. Filippova; Филиппова Л. В.; N. V. Vasilyeva; Васильева Н. В.

doi:10.46235/1028-7221-13906-IOC

Indices of cellular and humoral immunity in a patient with a history of central precocious puberty in anamnesis

Authors: Khisamutdinova D.R.¹, Kozlova Y.I.¹, Bashnina E.B.¹, Frolova E.V.¹, Uchevatkina A.E.¹, Filippova L.V.¹, Vasilyeva N.V.¹
Affiliations:
1. I. Mechnikov North-Western State Medical University
Issue: Vol 26, No 4 (2023)
Pages: 553-558
Section: Forum Sochi 2023
Submitted: 10.07.2023
Accepted: 12.07.2023
Published: 22.09.2023
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/13906
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-13906-IOC
ID: 13906

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The etiology of precocious puberty includes organic anomalies, genetic mutations, but the primary cause remains unclear in the vast majority of cases. Gonadotropin-releasing hormone (GRH) agonists are used as a treatment of gonadotropin-dependent precocious puberty. Blocking the secretion of gonadotropin-releasing hormone, these drugs stop the premature development of sexual features, prevent premature closure of ossification zones, thereby increasing the child’s expected adult height. The interest in the effects of this group of drugs beyond the hypothalamic-pituitary-gonadal axis has been recently increased. A series of clinical cases have been reported on the development of autoimmune diseases, e.g., autoimmune thyroiditis, Graves disease and type 1 diabetes. The article presents a clinical observation of a patient with central form of premature development who exhibited satisfactory response to treatment with a GRH agonist drug. Further follow-up did not show any reproductive dysfunction. Upon immunological examination, a disturbance was revealed only in the cellular component of immunity. An increased metabolic activity of neutrophils was found, thus, probably, indicating a nonspecific inflammatory process. The levels of immunoglobulins A, M, G matched the reference values. Thus, the therapy with a drug from the group of GRH agonists was effective and safe in terms of influencing the patient’s immune system. The role of hormonal disorders and effects of GRH agonists on the development of immunopathological conditions require further research.

Keywords

gonadotropin-dependent precocious puberty, gonadotropin-releasing hormone agonist, cellular immune response, humoral immune response

Full Text

Введение

Гормональная активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы определяет клинические проявления полового развития ребенка. При этом инициация пубертата у девочек до 8-летнего возраста приводит к преждевременному половому развитию (ППР) и последующим нарушениям репродуктивного здоровья с формированием низкорослости и социальной депривации.

Согласно современной классификации, выделяют центральную (гонадотропин-зависимую), периферическую (гонадотропин-независимую) формы и парциальную формы ППР [1]. Гонадотропин-зависимая форма преждевременного полового развития обусловлена преждевременной активацией центрального звена гипоталамо-гипофизарной оси, что в результате приводит к повышенной секреции половых гормонов гонадами. Причиной тому могут являться опухоли, органические поражения ЦНС, генетические аномалии. Однако в преобладающем большинстве случаев причина центральной формы ППР остается неясна, такую форму заболевания называют идиопатической. Современные методы лечения при центральной форме ППР основаны на подавлении продукции гонадотропинов агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГНРГ). Препараты трипторелина (аГНРГ) используют в мировой и отечественной клинической практике при ППР в течение последних 20 лет.

Длительная, более 3 лет, терапия аГНРГ признана безопасной и эффективной, в литературе нет убедительных данных о значимых побочных действиях препарата. Однако в долгосрочной перспективе его безопасность и влияние на иммунную систему детей и подростков остается малоизученной. Вместе с тем, в литературе появились данные об увеличении частоты развития аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го типа и аутоиммунный тиреоидит у детей, получавших лечение аГНРГ по поводу ППР [5].

Цель – провести анализ показателей иммунного статуса пациента с преждевременным половым развитием центрального генеза, получавшего лечение аГНРГ в течение трех лет.

Материалы и методы

Пациентке в возрасте 7 лет был поставлен диагноз «преждевременное половое развитие центрального генеза». Первые клинические проявления пубертата – увеличение грудных желез, отмечались с 6-летнего возраста. При этом появилось лобковое оволосение, значительно ускорился рост.

Из анамнеза известно, что ребенок рожден от 1-й беременности, протекавшей без осложнений. На протяжение беременности мать единожды перенесла ОРВИ. Роды срочные, физиологические. Длина тела при рождении 53 см, масса тела – 3220 грамм, перинатальный анамнез не отягощен. Наследственность по эндокринным заболеваниям отягощена по материнской линии: у бабушки сахарный диабет 2-го типа, у мамы – диффузный токсический зоб в анамнезе.

На момент первого обследования по поводу появления вторичных половых признаков в возрасте 7 лет выявлено значительное превышение относительно возраста параметров физического развития: рост – 140 см (+3,1 SDS), масса 29 кг (+1,56 SDS массы по росту). Индекс массы тела (ИМТ) 14,8 кг/м² (-0,38 SDS). Половая формула по шкале Таннер: А1, Р2, Ма 2-3, Ме(- ). Скорость роста составляла 11 см за предшествующий обследованию год. Были обнаружены признаки опережения костного возраста: рентгенограмма лучезапястных суставов выявила соответствие костного возраста 10-10,5 годам. Визуализация органов малого таза (УЗИ) показала их соответствие возрасту 10 лет: размеры матки: 32,5 × 13 × 20 мм, шейка – 9,7 мм. Яичники – правый 19 × 9,4 × 10 мм, с мелкими фолликулами, левый – 15 × 8,3 × 10 мм с мелкими фолликулами. Результаты исследования базальной секреции гормонов не показали значимых отклонений от референсных значений: ФСГ – 6,78 мМЕ/мл, ЛГ – 1,37 мМЕ/мл, ТТГ – 2,21 мкЕд/мл, св.Т4 – 17 пмоль/л, пролактин – 296,4 мМЕ/мл, за исключением эстрадиола – 41,9 пг/мл, концентрация которого свидетельствовала об активности половых желез.

С целью верификации формы ППР была проведена стимуляционная проба с аналогом ГнРГ (трипторелин 0,1 мг внутримышечно), по результатам которой выявлено повышение секреторной активности гонадотропинов: ЛГ – 4,49 мМЕ/ мл, ФСГ – 9,38 мМЕ/мл; через 4 часа: ЛГ – 23,5 мМЕ/мл, ФСГ – 27,3 мМЕ/мл. По данным визуализации гипофиза (МРТ головного мозга и гипофиза) была исключена органическая природа гормональных нарушений. Таким образом, была подтверждена гонадотропин-зависимая форма преждевременного полового развития у девочки 7 лет.

Учитывая клинические проявления, лабораторные и визуализирующие методы исследования пациентке в возрасте 7 лет поставлен диагноз «Истинное идиопатическое преждевременное половое развитие» и была начата терапия препаратом группы аналогов гонадотропин-рилизинг гормона пролонгированного действия (трипторелин) в дозировке 3,75 мг 1 раз в 28 дней.

На фоне лечения, направленного на подавление секреции гонадотропинов, было отмечено отсутствие прогрессирования вторичных половых признаков. Показатели гормонального профиля достигли допубертатных значений. По данным УЗИ органов малого таза размеры матки и яичников соответствовали возрастной норме. Замедлилось прогрессирование костного возраста, который соответствовал паспортному через 3 года терапии. Динамика роста свидетельствовала о замедлении его скорости: в первый год терапии 6 см в год, во второй год – 7 см, за третий год – 4 см. На момент отмены терапии возраст девочки составил 10 лет 2 месяца. Физическое развитие соответствовало высокому, гармоничному: рот – 157 см (+2,7 SDS), масса тела – 49 кг (+1,83 SDS массы тела по росту), ИМТ 19,9 кг/ м² (+1,24 SDS). Половая формула по шкале Таннер соответствовала А2, Р2, Ма3, Ме (-), что расценивалась, как физиологическая, соответствующая возрасту пациента. В течение трехлетнего периода лечения трипторелином не было зафиксировано нежелательных явлений, связанных с ежемесячным внутримышечным введением препарата. Частота ОРВИ и перенесенных инфекций составляла не более двух раз в год.

Для оценки иммунного статуса пациентке проведено иммунологическое обследование в НИИ медицинской микологии им. П.Н Кашкина: лейкоцитарная формула, субпопуляция лимфоцитов (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD19⁺, CD25⁺, CD56⁺), иммуноглобулины A, M, G, HCT-тест.

Результаты и обсуждение

Анализ показателей субпопуляционного состава лимфоцитов пациентки выявил значимое повышение абсолютного числа цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) до 1,024 × 10⁹/л (0,37-1,00 × 10⁹/л), относительного числа до 35% (19-35%), снижение ИРИ до 1,3 (1,5-2,0) и снижение относительного числа NK-клеток (CD3^-СD56⁺) до 6% (8-17%). Установлено снижение способности клеток крови к продукции IFNγ – 623 пг/ мл (1000-5000 пг/мл) в ответ на стимуляцию ФГА. Выявлено усиление метаболической активности нейтрофилов: HCT спонтанный – 27% (11-18%), HCT активированный – 63% (40-60%). Не установлено изменений в гуморальном звене иммунитета – уровни иммуноглобулинов A, M, G соответствовали нормативным значениям.

В настоящее время пациенты с гонадотропин-зависимой формой ППР включаются в «Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидность».

В регистре Санкт-Петербурга в настоящее время 76 пациентов с истинным преждевременным половым развитием. Лечение проводится пролонгированной формой аГнРГ – трипторелин 11,25 мг. При этом, в течение последнего года расширились показания к назначению препарата, что повлечет увеличение числа больных, которым будет необходимо его применение.

Изучению влияния гонадотропин-рилизинг гормона, гонадотропинов вместе с половыми гормонами на показатели иммунной системы организма посвящен ряд научных исследований. По данным исследования, проведенному Berntorp и соавт. (2013), пациенты с сахарным диабетом 1-го типа имели повышенный уровень экспрессии IgM к гонадотропин-рилизинг гормону [3]. Метаанализ, проведенный Rakab и соавт. (2022) также подтвердил зависимость наличия сахарного диабета и IgM к ГнРГ, подчеркнув необходимость дальнейшего изучения данной взаимосвязи [8]. Более того, в литературе имеются данные о развитии у детей аутоиммунных заболеваний на фоне терапии аГНРГ, таких как аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа [5]. Также исследование Li Wang и соавт. (2009) показало значимый эффект уровня интестинального ГнРГ на глюкозу сыворотки крови что может означать участие ГнРГ в углеводном обмене [9].

Также опубликованы серии клинических случаев развития аутоиммунного тиреоидита или дисфункции щитовидной железы на фоне лечения преждевременного полового развития аГнРГ [4, 7]. Кроме аутоиммунного тиреоидита, описан случай развития болезни Грейвса спустя 4 месяца после начала лечения аГнРГ у двух взрослых женщин [2]. В клиническом случае, описанном Metcalfe и Boulton-Jones, инъекции лейпрорелина по поводу лейомиомы у 37-летней женщины привели к обострению волчаночного нефрита [6].

По современным литературным данным рецепторы к гонадотропин-рилизинг гормону обнаружены во многих органах и тканях организма, включая селезенку, тимус, CD4⁺ и CD8⁺ субпопуляции лимфоцитов [11]. На животных моделях было показано, что активация рецептора ГнРГ T-регуляторных лимфоцитов ведет к нарушению их способности ингибирования пролиферации Т-клеток [10]. В представленном клиническом случае у пациентки с центральной формой преждевременного полового развития в анамнезе после длительной терапии трипторелином выявлены нарушения только в клеточном звене иммунитета. Усиление метаболической активности нейтрофилов может свидетельствовать о неспецифическом хроническом воспалительном процессе. Таким образом, терапия трипторелином была не только эффективна, но и безопасна с точки зрения влияния на различные звенья иммунной системы.

Заключение

Определение роли гормональных нарушений при преждевременном половом развитии, а также влияния гормональной терапии на развитие иммунопатологических состояний требует дальнейшего изучения и является важным направлением в разработке мер профилактики иммунозависимых заболеваний у данной категории пациентов.

About the authors

Diliara R. Khisamutdinova

I. Mechnikov North-Western State Medical University

Email: dilyara001@gmail.com

Postgraduate Student, Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, I. Mechnikov North-Western State Medical University