Interrelations between iron content and immune dysfunctions in frequently ill children of the Aral Sea Region

Full Text

Введение

Широкое распространение иммунозависимых заболеваний и нарушения метаболизма железа, а также их совместные случаи и влияние дефицита железа на иммунную систему подчеркивают актуальность данного исследования [2, 10].

Железо играет важную роль в нормальном функционировании иммунной системы, является ключевым компонентом ферментов, участвующих в процессе деления и роста иммунных клеток [8]. С этой точки зрения изучение негативного влияния дефицита железа на иммунную систему детей является также одной из актуальных проблем [3, 9]. У детей младшего возраста иммунофенотипы лейкоцитов и лимфоцитов в целом остаются стабильными. Однако происходят изменения в их чувствительности к цитокинам. В частности, усиливается активация функций Т-хелперов (CD4) в связи с созреванием рецепторов распознавания CD40L. Это позволяет Т-лимфоцитам вступать в прямой контакт с В-лимфоцитами и активировать их функции. Наблюдается увеличение пролиферации Т-хелперов Th2, что связано с возможным развитием аллергических реакций, особенно при воздействии респираторно-синцитиальной и аденовирусной инфекций [4, 7].

На последних месяцах первого года и на втором году жизни происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные антигены: от Th2-ответа, характерного для новорожденных и детей первого полугодия, к Th1-ответу, присущему взрослым в инфекционных процессах. Эти особенности иммунной перестройки обусловливают повышенную чувствительность детского организма к возбудителям инфекций и менее дифференцированный иммунный ответ по сравнению со взрослыми [5]. Помимо уже обсуждавшихся возрастных особенностей иммунной системы ребенка, существенное значение в развитии неадекватного течения инфекционного процесса имеет срыв адаптации иммунной системы, причинами которого могут быть как частые инфекции, так и другие соматические заболевания, такие как анемия, а также экологические факторы, в частности – загрязнение окружающей среды [5, 10].

Ранее проведенные скрининговые исследования выявили различные уровни иммунодефицитных состояний у жителей Аральского региона, поэтому углубленное изучение иммунологической реактивности в процессе воздействия комплекса неблагоприятных факторов является важной задачей [1, 6].

Цель исследования – оценка взаимосвязи между содержанием железа и иммунными дисфункциями при частых острых респираторных заболеваниях у детей, проживающих в Приаралье.

Материалы и методы

В исследование были включены данные детей (от 1 до 5 лет), проживающих в регионе Приаралья. Всего было обследовано 127 детей, которые являются коренными жителями и проживают в эпицентре экологического кризиса. Дети были разделены на 2 группы. I основную группу составили часто болеющие дети. Под наблюдением находились 105 часто болеющих детей (6 и более эпизодов ОРЗ в год) с железодефицитной анемией (ЖДА). Возраст детей составил от 1 до 5 лет. Из этой группы у 62 детей была диагностирована легкая степень железодефицитной анемии, 32 детей имели среднюю степень ЖДА, а у 11 детей наблюдалась тяжелая степень ЖДА. Во вторую группу вошли 22 здоровых детей сопоставимых по возрасту и полу с детьми основной группы. Комплекс клинического обследования включал сбор жалоб, изучение анамнестических данных с помощью анализа медицинской документации («История развития ребенка» – форма № 112/у и анкетного метода, объективный осмотр ребенка.

Был проведен клинический осмотр всех детей и общепринятые лабораторные анализы. В качестве критериев анемии использовали референсные значения уровня гемоглобина для детей от 6 месяцев до 5 лет, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения. Проводилось исследование субпопуляций лимфоцитов плазмы иммунофлюоресцентным методом. Для определения концентрации про – и противовоспалительных цитокинов (IL-2 и 4) и ферритина в сыворотке крови использовался «сэндвич» – вариант твердофазного иммуноферментного анализа (набор реагентов компании АО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия).

Для определения статистической достоверности полученных результатов были использованы t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна–Уитни.

Результаты и обсуждение

В рамках нашего исследования установлено значительное уменьшение общего относительного содержания (%) Т-лимфоцитов в группе часто болеющих детей с железодефицитной анемией (ЖДA) по сравнению с контрольной группой. Это свидетельствует о недостаточной эффективности защитных механизмов Т-клеток, ответственных за иммунологический контроль антигенного гомеостаза в организме. Из рисунка 1 видно, что уровни Т-лимфоцитов в группах с легкой, средней и тяжелой степенью ЖДA составили соответственно 35,3±2,61%, 31,4±3,27% и 29,2±2,16%, в то время как в контрольной группе они достигали 42,6±4,52%. Анализ статистической значимости различий между всеми группами детей с ЖДA и контрольной группой показал значимые отличия на уровне p < 0,05.

 

Рисунок 1. Оценка субпопуляций лимфоцитов периферической крови детей в зависимости от степеней тяжести ЖДА

Figure 1. Assessment of peripheral blood lymphocyte subpopulations in children depending on the severity of iron-deficiency anemia (IDA)

 

В ходе нашего исследования был проведен анализ величины коэффициента корреляции между относительным количеством Т-лимфоцитов и гематологическими параметрами крови, такими как уровень гемоглобина и сывороточный ферритин. В целом у часто болеющих детей с железодефицитной анемией отмечается умеренная положительная корреляция между относительным количеством Т-лимфоцитов и уровнем гемоглобина (r = +0,62), а также сильная положительная корреляция с уровнем сывороточного железа (r = +0,78).

B-лимфоциты представляют собой важный компонент гуморального иммунитета. Наблюдается увеличение процентного соотношения B-лимфоцитов у часто болеющих детей с легкой и средней степенью ЖДA – 21,4±2,62% и 19,7±2,53% соответственно, по сравнению с контрольной группой – 18,5±3,17%. Это увеличение рассматривается как компенсаторная реакция организма. В группе с тяжелой степенью ЖДA отмечается снижение относительного процентного содержания B-лимфоцитов до 16,2±1,4% по сравнению с контрольной группой. Статистически значимые различия с уровнем p < 0,05 выявлены между контрольной группой и группами часто болеющих детей с легкой и тяжелой степенью ЖДA. Клинические данные также свидетельствуют о более высоком риске развития инфекций дыхательных путей у детей с ЖДA по сравнению с контрольной группой.

Результаты могут быть оценены как нарушение иммунного баланса, связанного с дефицитом клеточного иммунитета у детей с ЖДA.

Обнаруженная высокая положительная корреляция между уровнем сывороточного ферритина и относительным количеством Т-лимфоцитов у часто болеющих детей с ЖДA (r = 0,68) указывает на значительное влияние дефицита железа на уровень клеточного иммунитета.

Современные данные также указывают на участие железа в регуляции цитокиновой продукции и синтезе белка лимфоцитами.

Известно, что ферритин сыворотки увеличивается при инфекционных заболеваниях, так же как и острофазовый белок. В этой связи, оценивали в сыворотке крови концентрацию С-реактивного белка, когда его содержание в сыворотке крови был выше 5 мг/л, то показатели содержания ферритина не использовались для анализа статуса железа.

В связи с этим изучено содержание гемоглобина и сывороточного ферритина при острых респираторных заболеваниях и железодефицитной анемии. Нами было установлено, что наибольшее снижение сывороточного ферритина выявлено при ЖДА (табл. 1).

 

Таблица 1. Содержание ферритина в зависимости от патологии

Table 1. Ferritin content depending on pathology

Частые острые респираторные заболеваний Frequent acute respiratory illnesses			Железодефицитная анемия (ЖДА) Iron-deficiency anemia (IDA)			p
Hb г/л Hb g/L	ферритин мкг/л Ferritin (µg/L)	СРБ CRP	Hb г/л Hb g/L	ферритин мкг/л Ferritin (µg/L)	СРБ CRP
102*	71,3±30,2**	9 мг/л***	82*	4,77±0,84**	2 мг/л***	< 0,001

Примечание. Значения достоверны по отношению к данным группы с ЖДА, p < 0,001 (* Hb г/л, ** ферритин, *** СРБ).

Note. The values are valid in relation to the data of the IDA group, p < 0.001 (* Hb g/L, ** ferritin, *** CRP).

 

Корреляционный анализ показывает, что более высокому содержанию уровня ферритина соответствуют повышенные показатели IL-2 (r = 0,62; p < 0,001) и С-реактивного белка (СРБ).

Железодефицитная анемия характеризуется низким содержанием гемоглобина с гипохромной анемией в сочетании со снижением сывороточного ферритина и сопровождается активацией иммунной системы – увеличением уровня цитокинов IL-4 и IL-2, т. е. высокий уровень цитокинов у детей с анемией можно считать иммунологическим маркером недостаточности железа в организме. Ферритин, гемоглобин, цитокины IL-4 и IL-2 являются при ЖДА позитивными регуляторами гемопоэза и в условиях восполнения дефицита железа приводят к компенсации анемии (табл. 2).

 

Таблица 2. Уровень интерлейкинов у обследованных детей (M±m)

Table 2. Levels of interleukins in examined children (M±m)

Интерлейкины, пг/мл Interleukins, pg/mL	Основная группа Main group n = 37	Контрольная группа Control group n = 18	p
	M±m	M±m
IL-2	4,07±0,23	0,10±0,04	< 0,001
IL-4	6,53±0,72	1,81±0,21	< 0,001

 

Особое значение в развитие дефицита железа имеют многие патологические состояния. В условиях анемии хронического заболевания ферритин, гемоглобин, IL-4 и IL-2, а также С-реактивный белок (СРБ) выступают в качестве белков острой фазы воспаления. Они активно участвуют в блокировании поставки железа в эритроциты, что в конечном итоге приводит к компенсации основного заболевания и последующей коррекции анемии.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований различных авторов и подтверждают взаимосвязь между уровнем ферритина, концентрацией провоспалительных цитокинов, и снижением уровня гемоглобина и эритроцитов что может привести к развитию анемии хронических заболеваний. Различные инфекционные заболевания, в основном хронические и рецидивирующие, могут ухудшать усвоение железа.

Заключение

Таким образом, существует множество механизмов, посредством которых железо может влиять на иммунный ответ. Так, на фоне железодефицитной анемии у часто болеющих детей, находящихся в состоянии клинического благополучия и без признаков респираторных инфекций, были замечены изменения в межклеточном взаимодействии компонентов иммунной системы. Обнаружено повышение уровня интерлейкинов IL-2 и IL-4. Различные иммунопатологические состояния, в свою очередь, могут изменять метаболизм железа и способствовать развитию анемии.

Дальнейшие исследования будут направлены на определение оптимальных уровней железа в биологических жидкостях, которые поддерживают функциональную активность иммунной системы. Основной задачей иммунокоррекции у часто болеющих детей с различными хроническими соматическими заболеваниями является поддержание баланса Th1/Th2-клеток.

About the authors

G. K. Jiemuratova

Nukus Branch of the Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Author for correspondence.
Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD (Medicine), Senior Research Associate

Uzbekistan, Nukus

T. U. Aripova

Institute of Human Immunology and Genomics of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Academician, Director

Uzbekistan, Tashkent

Z. S. Kamalov

Institute of Human Immunology and Genomics of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Immunoregulation

Uzbekistan, Tashkent

G. A. Mambetkarimov

Karakalpak Branch of the Republican Scientific Center of Emergency Medical Care

Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Deputy Director for Scientific Work

Uzbekistan, Nukus

References

Supplementary files