Pleiotropicity of immunomodulating effects of synthetic thymic hexapeptide in chronic infectious and inflammatory diseases of the genital tract in immunocompromized women

Full Text

Введение

В настоящее время одной из важнейших проблем адаптивной медицинской иммунологии является создание методов интеграционной реабилитации иммунной системы, которые могут быть использованы для восстановления адаптационных возможностей иммунной системы при нетипично протекающих хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, ассоциированных с приобретенными/вторичными иммунодефицитами [7]. В этой связи большой интерес представляет разработка новых иммунотерапевтических подходов к лечению нетипично протекающих хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Эта патология стабильно остается одной из основных в практической гинекологии, ввиду высокой частоты обращений к гинекологу, сложности диагностики и особенностей клинических проявлений, нередко приводящих к нарушению репродуктивных функций [2]. Поддержание хронического нетипично протекающего воспалительного процесса у женщин с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями генитального тракта (ХИВЗГТ) связано с недостаточной эффективностью формирования адекватного иммунного ответа на инфекционные патогены на фоне вторичного иммунодефицита [6], что ведет к нарушению элиминации и длительной персистенции этиопатогенов. Показано, что у женщин с ХИВЗГТ стандартные этиотропные методы лечения недостаточно эффективны и имеют кратковременность действия. Эти факты свидетельствуют о недостаточной эффективности противоинфекционной иммунной защиты и о невозможности полноценного восстановления адекватного функционирования иммунной системы (ИС) на фоне стандартной терапии. В связи с изложенным определенный интерес представляет разработка новых методов таргетной иммуномодулирующей терапии, которые могли бы быть включены в комплексную терапию женщин с ХИВЗГТ с целью достижения позитивной клинико-иммунологической эффективности. В этой связи определенный интерес представляет иммунотропный препарат Имунофан^®, действующей субстанцией которого является синтетический гексапептид аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (ГП). ГП является активным центром гормона тимуса тимопоэтина и обладает не только широким спектром иммунорегуляторных воздействий, но и способностью вызывать инактивацию свободно-радикальных и перекисных соединений, восстанавливать баланс окислительно-антиокислительных реакций при инфекционно-воспалительных заболеваниях, усиливать действие антибактериальных препаратов, проявляя при этом определенный синергизм [4].

Цель исследования – уточнить особенности функционирования иммунной системы, системы интерферонов, профиля про- и противовоспалительных цитокинов в период обострения ХИВЗГТ у женщин и на этой основе разработать таргетную иммуномодулирующую терапию с использованием гексапептида с оценкой ее клинико-иммунологической эффективности.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 92 женщины репродуктивного возраста от 20 до 40 лет с ХИВЗГТ в период обострения, поступивших в дневной стационар Клиники ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

В зависимости от клинико-иммунологических особенностей и терапевтической тактики пациентки с обострением ХИВЗГТ были разделены на группы исследования (ГИ): ГИ1 – 22 женщины до лечения; ГИ1а – после лечения женщин ГИ1, получавших традиционную терапию, которая включала антибактериальную, противогрибковую, местную противовоспалительную терапии и витаминотерапию; ГИ2 – 70 женщин до лечения; ГИ2а – после лечения женщин ГИ2, получавших комплексную терапию, включавшую традиционную терапию и иммунотерапию фармпрепаратом на основе ГП (фГП, Имунофан^®) 45 мкг/мл 1 мл внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10 дней (курсовая доза 450 мкг). ГИ2а разделена на группы ГИ2а.1 и ГИ2а.2 в зависимости от ответа системы интерферонов.

Группу сравнения составили 20 условно здоровых женщин репродуктивного возраста, обратившихся в клинику с целью контрацепции (установка внутриматочной спирали).

Методом проточной цитофлуориметрии (FC500, Beckman Coulter, США) с соответствующими МкАТ Beckman Coulter International S.A. (Франция) проведено иммунофенотипирование Т- и В-лимфоцитов (CD3⁺CD19^-, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3^-CD19⁺), естественных киллерных клеток (ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺) периферической крови (ПК), рассчитан иммунорегуляторный индекс (ИРИ – CD3⁺CD4⁺/CD3⁺CD8⁺). Методом ИФА определяли уровни сывороточных IgA, IgM, IgG, IFNα, IFNγ, цитокинов – IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8, IL-18, IL-4, IL-10 (тест-системы АО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия). При проведении статистического анализа использовали непараметрические статистические критерии Вилкоксона и Манна–Уитни. (программы Microsoft Exсel 2016 и StatPlus 2010). Результаты представляли в виде медианы (верхний и нижний квартиль) – Me (Q_0,25-Q_0,75). Статистически значимые различия определяли при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

ХИВЗГТ у исследуемых женщин характеризовались длительным анамнезом заболевания (более 5 лет), частыми обострениями (3 и более раз в год) или вялотекущим затяжным течением обострений, отсутствием стойкого клинического эффекта при использовании традиционной системной и местной противовоспалительной терапии. Клиническое течение ХИВЗГТ позволяет отнести данных женщин к иммунокомпрометированным [5].

При изучении данных анамнеза у женщин ГИ1 в 31,8% и женщин ГИ2 в 35,7% были выявлены дополнительные критериальные признаки иммунокомпрометированности [3]: наличие в анамнезе микст-герпесвирусных инфекций – ГВИ (ВПГ I и II типов инфекции, генитальной и орофациальной локализации с частотой обострений до 5-6 раз в год), ВПЧ-инфекции (кондиломы аногенитальной области), рекуррентные ОРВИ (6-8 и более раз в год).

При оценке интерферонового статуса у женщин ГИ1 в период обострения ХИВЗГТ было выявлено снижение уровня IFNα в 9,5 раза до 1,2 (0,95-2,2) пг/мл против 11,4 (8,3-11,4) пг/мл в ГС (p < 0,05) и незначительное уменьшение IFNγ относительно показателей ГС (p < 0,05) (табл. 1).

 

Таблица 1. Уровни сывороточных интерферонов IFNα и IFNγ иммунокомпрометированных женщин в период обострения ХИВЗГТ на фоне лечения, Me (Q_0,25-Q_0,75)

Table 1. Serum interferon levels of IFNα and IFNγ in immunocompromised women during the period of exacerbation of PID during treatment, Me (Q_0.25-Q_0.75)

	ГС СG	ГИ1 SG1	ГИ2 SG2	ГИ1а SG1а	ГИ2а SG2а
IFNα, пг/мл IFNα, pg/mL	11,4 (8,3-11,4)	1,2 (0,95-2,20)*	0,3 (0,3-1,3)*	1,6 (1,6-4,0)*	ГИ2а.1 – 0,8 (0,6-10,9) SG2a.1 – 0.8 (0.6-10.9)
					ГИ2а.2 – 15,8 (13,6-20,5) SG2a.2 – 15.8 (13.6-20.5)
IFNγ, пг/мл IFNγ, pg/mL	12,8 (12,3-3,0)	11,6 (11,2-2,2)*	14,35 (11,95-15,60)	11,4 (11,4-13,5)	12,7 (12,10-14,45)

Примечание. * – различия показателей ГИ1, ГИ1а, ГИ2, ГИ2а, ГИ2а.1, ГИ2а.2 от показателей ГС (р < 0,05).

Note. *, differences between the indicators of SG1, SG1a, SG2, SG2, SG2a, SG2a.1, SG2a.2 from the indicators of СG, p < 0.05.

 

В ГИ2 уровень IFNα был в 38 раз ниже уровня отмечаемого в ГС- 0,3 (0,3-1,3) пг/мл против 11,4 (8,3-11,4) пг/мл в ГС (p < 0,05) и в 4 раза ниже значений в ГИ1. При этом уровень IFNγ статистически значимо не отличался от показателей ГС (p > 0,05) (табл. 1).

Выявленное снижение IFNα, наиболее выраженное в ГИ2, у исследуемых иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗГТ и неадекватные для обострения воспалительного процесса уровни IFNγ как в ГИ1 [1], так и ГИ2 свидетельствуют о дефектности системы интерферонов, нарушении противовирусных иммунных механизмов, что ассоциировано с персистирующей вирусной инфекцией, а также дисрегуляторными нарушениями, препятствующими полноценному взаимодействию иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе на патогены.

Так, у пациенток исследуемых групп отмечалось снижение содержания Т-лимфоцитов CD3⁺CD19, Т-хелперов CD3⁺CD4⁺ (p_1-2 < 0,05), более выраженное в ГИ2, а количество ЕКК CD3^-CD16⁺CD56⁺ не превышало показателей ГС (рис. 1А, Б).

 

Рисунок 1. Показатели клеточного и гуморального звена иммунной системы иммунокомпрометированных женщин в период обострения ХИВЗГТ на фоне лечения: А – на фоне курса стандартной терапии; Б – на фоне комплексной терапии, включавшей традиционную терапию и иммунотерапию фармпрепаратом на основе ГП

Примечание. * – достоверность различий показателей от значений ГС, р < 0,05; ^ – достоверность различий показателей до и после лечения: ГИ1а и ГИ2а по отношению к ГИ1 и ГИ2 соответственно; р < 0,05; # – достоверность различий показателей ГИ2а от ГИ1а.

Figure 1. Indicators of the cellular and humoral components of the immune system of immunocompromised women during the period of exacerbation of PID during treatment: A, against the background of a course of standard therapy; B, against the background of complex therapy, including traditional therapy and immunotherapy with a pharmaceutical drug based on GP

Note: *, reliability of differences between indicators and CG values, p < 0.05; ^, reliability of differences in indicators before and after treatment: SG1a and SGI2a in relation to SG1 and SG2, respectively; p < 0.05; #, reliability of differences between SG2a and SG1a indicators.

 

При оценке уровня провоспалительных цитокинов в ГИ1 было выявлено увеличение уровней 2 системных цитокинов, отвечающих за запуск воспалительного процесса: IL-6 в 2,2 раза (11,6 (11,4-11,9) пг/мл против 5,2 (3,3-11,1) пг/мл в ГС) и TNFα в 1,6 раза (11,4 (8,05-12,9) пг/мл против 6,9 (6,0-7,6) пг/мл в ГС (p_1-2 < 0,05). Уровень IL-1β составил 5,5 (4,2-7,8) пг/мл и статистически значимо не отличался от показателей ГС (p > 0,05). При этом было показано снижение уровня нейтрофил-ассоциированного цитокина IL-8 в 1,7 раза до 6,8 (5,5-7,8) пг/мл против 12,0 (9,7-20,7) пг/мл относительно ГС (p < 0,05), а уровень IL- 18 – 175,7 (163,4-180,8) пг/мл, не отличался от ГС – 166,4 (128,0-197,9) пг/мл (р > 0,05) (табл. 2).

 

Таблица 2. Цитокиновый профиль иммунокомпрометированных женщин в период обострения ХИВЗГТ на фоне лечения, Me (Q_0,25-Q_0,75)

Table 2. Cytokine profile of immunocompromised women during the period of exacerbation of PID during treatment, Me (Q_0.25-Q_0.75)

	ГС СG	ГИ1 SG1	ГИ2 SG2	ГИ1а SG1а	ГИ2а SG2а
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL	4,3 (2,2-5,5)	5,5 (4,2-7,8)	10,7 (1,9-12,0)	6,7 (6,6-12,7)*	4,1 (2,40-7,45)
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	5,2 (3,3-11,1)	11,6 (11,4-11,9)*	12,3 (11,8-12,7)*	11,3 (11,2-12,5)*	10,4 (1,8-11,0)#
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL	6,9 (6,0-7,6)	11,4 (8,0-12,9)*	10,0 (6,3-10,1)	5,8 (5,7-9,8)	5,7 (5,5-6,5)
IL-8, пг/мл IL-8, pg/mL	12,0 (9,7-20,7)	6,8 (5,5-7,8)*	6,5 (4,5-9,8)	5,2 (5,1-9,6)*	9,5 (5,8-17,5)
IL-18, пг/мл IL-18, pg/mL	166,4 (128,0-197,9)	175,7 (163,4-180,8)	176,8 (167,8-212,8)	188,2 (188,1-243,8)$	234,6 (193,8-238,1)
IL-4, пг/мл IL-4, pg/mL	4,9 (4,5-20,1)	18,4 (10,8-35,7)	17,4 (14,3-32,0)	7,7 (7,5-24,4)	5,4 (4,3-20,3)
IL-10, пг/мл IL-10, pg/mL	6,9 (5,7-8,7)	8,1 (6,4-8,7)	10,6 (9,5-16,1)* ^	7,7 (7,6-12,8)	18,5 (18,0-21,5)* #

Примечание. * – различия показателей ГИ1 и ГИ2 от показателей ГС (p < 0,05); ^ – различия показателей ГИ2 от показателей ГИ1 (p < 0,05); ^$ – различия показателей ГИ1а от показателей ГИ1 (p < 0,05); ^# – различия показателей ГИ2а от показателей ГИ2 (p < 0,05).

Note. *, differences in GI1 and GI2 indicators from CG indicators (p < 0.05); ^, differences in SG2 indicators from SG1 indicators (p < 0.05); ^$, differences between SG 1a indicators and SG 1 indicators (p < 0.05); ^#, differences in SG2a indicators from SG2 indicators (p < 0.05).

 

В ГИ2 был повышен 2,4 раза уровень IL-6 (12,3 (11,8-12,7) пг/мл против 5,2 (3,3-11,1) пг/ мл в ГС (p < 0,05), тогда как концентрации других изучаемых цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-8, IL- 18) статистически значимо не отличались от ГС (p > 0,05) (табл. 2). Низкие концентрации нейтрофил-ассоциированных цитокинов, вероятно, не обеспечивают полноценного включения НГ в реализацию воспалительного процесса, также ранее нами были выявлены у иммунокомпрометированных женщин с обострением ХИВЗГТ нарушения эффекторных функций НГ [3], что во многом объясняет поддержание и рецидивирование у женщин хронического инфекционно-воспалительного процесса.

Отмечено повышение противовоспалительных цитокинов: IL-4 в ГИ1 в 3,7 раза (p > 0,05), в ГИ2 в 3,5 раза (p > 0,05) и IL-10 в ГИ1 в 1,3 раза (p > 0,05), в ГИ2 в 1,5 раза (p < 0,05) относительно значений в ГС (табл. 2). Однако на этом фоне в обеих группах было зарегистрировано снижение количества В-лимфоцитов CD3^-CD19⁺ (p_{1, 2} < 0,05). В ГИ1 и ГИ2 показатели концентрации иммуноглобулинов не отличались от ГС (p_{1- 3} > 0,05) (табл. 2, рис. 1А, Б).

После проведения стандартного лечения в ГИ1а не отмечалось значимых изменений уровней как IFNα, так и IFNγ. Так, уровень IFNα в ГИ1а составил 1,7 (1,6-4,0) пг/мл по сравнению с 1,2 (0,95-2,2) пг/мл в ГИ1 до лечения (p > 0,05), оставаясь ниже значений ГС – 11,4 (8,3-11,4) пг/ мл (p < 0,05). Уровень IFNγ в ГИ1а составил 11,4 (11,4-13,5) пг/мл против 11,6 (11,2-12,2) пг/мл в ГИ1 и был в пределах ГС – 12,8 (12,3-13,0) пг/мл (p > 0,05). Также не было выявлено и позитивных эффектов в отношении Т-лимфоцитарного звена иммунитета, показатели которого не отличались от значений до лечения (рис. 1А).

На фоне комплексного лечения с включением фГП в зависимости от ответа системы интерферонов были выделены 2 группы. В ГИ2а.2 (n = 35) было выявлено восстановление уровня IFNα: отмечалось повышение концентрации IFNα не только по отношению к показателям до начала лечения – 15,8 (13,6-20,5) пг/ мл против 0,3 (0,3- 1,3) в ГИ2 (p < 0,05), но и по отношению к показателям ГС – 11,4 (8,3-11,4) (p < 0,05). В ГИ2а.1 (n = 35) отмечалось увеличение IFNα в 2,7 раза в сравнении с показателями до лечения – 0,8 (0,6-10,9) пг/мл (p < 0,05), однако относительно ГС уровень IFNα оставался низким. При этом уровень IFNγ в ГИ2а составил 12,7 (12,1- 14,45) пг/мл и не отличался от показателей до лечения и ГС (p_1-2 > 0,05) (табл. 1). Выявленные эффекты сопровождались восстановлением количества Т-лимфоцитов CD3⁺CD19^-, Т-хелперов CD3⁺CD4⁺ до значений ГС (рис. 1Б).

При оценке провоспалительных цитокинов иммунокомпрометированных женщин с обострением ХИВЗГТ после проведения стандартной терапии TNFα –11,4 (8,0-12,9) пг/мл в ГИ1 снижался после лечения до 5,75 (5,75-9,8), достигая значений уровня ГС – 6,9 (6,0-7,6) пг/мл (p > 0,05). Уровень IL-8 не менялся в сравнении со значениями до лечения 6,8 (5,5-7,8) пг/мл и был снижен в 2,3 раза по отношению к ГС – 5,2 (5,1-9,6) пг/мл против 12,0 (9,7-20,7) условно здоровых женщин (p < 0,05). IL-18 имел тенденцию к повышению 188,2 (188,1-243,8) пг/мл относительно ГИ1 175,7 (163,4-180,8) пг/мл и ГС 166,4 (128,0-197,9) пг/мл. Другие провоспалительные цитокины IL-1β, IL-6 после проведения стандартной терапии были повышены, и при этом уровень IL-6 оставался в пределах значений до лечения (p₁ > 0,05), а уровень IL-1β увеличивался в 1,6 раза по отношению к показателям до лечения (p < 0,05) (табл. 2).

Уровни противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 не менялись, сохраняясь на значениях до лечения (p_1-2 > 0,05) (табл. 2). Также не было выявлено восстановления показателей, характеризующих гуморальный иммунный ответ (В-лимфоцитов CD3^-CD19⁺, IgA, IgM, IgG) (рис. 1А).

На фоне комплексной терапии с использованием фГП в группе женщин с обострением ХИВЗГТ (ГИ2) показано снижение уровня IL-1β в 2,6 раза с 10,7 (1,9-12,0) пг/мл до лечения до 4,1 (2,4-7,45) пг/мл по окончании лечения (p > 0,05), что соответствует уровню условно здоровых женщин (p > 0,05), а также снижение уровня TNFα в 1,8 раза с 10,0 (6,3-10,1) пг/мл в ГИ2 до 5,7 (5,5-6,5) пг/мл в ГИ2а, достигнув показателей ГС (p > 0,05). Уровень IL-6 после лечения не менялся относительно ГИ2 10,4 (1,8-11,0) пг/мл против 11,6 (11,4-11,9) пг/мл (p < 0,05) и оставался повышенным в 2 раза по отношению к ГС – 5,2 (3,3-11,1) пг/мл (p > 0,05). Изменения уровней IL-8 и IL-18 после проведения иммуномодулирующий терапии фГП были незначительные (p_1-2 > 0,05) и оставались в пределах показателей условно здоровых женщин (p_1-2 > 0,05) (табл. 2).

Уровень противовоспалительного цитокина IL-10 в ГИ2а увеличивался до 18,5 (18,0-21,5) пг/ мл относительно ГИ2 – 10,6 (9,5-16,1) пг/ мл и ГС – 6,9 (5,7-8,7) (p_1-2 < 0,05). Содержание IL-4 снижалось в 3 раза в ГИ2а до 5,4 (4,3-20,3) пг/мл с 17,4 (14,3-32,0) пг/мл относительно его уровня до лечения и не отличалось от показателей условно здоровых женщин – 4,9 (4,5-20,1) пг/мл (p > 05) (табл. 2). При этом отмечалось повышение содержания В-лимфоцитов CD3^-CD19⁺ и IgG до показателей ГС (p₁ < 0,05; p₂ > 0,05) (рис. 1Б).

Таким образом, стандартная терапия при обострении ХИВЗГТ у иммунокомпрометированных женщин не привела к восстановлению уровня IFNα и дисбаланс цитокинов сохранился за счет преобладания провоспалительных цитокинов и отсутствия в ответ на воспаление компенсаторного роста противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), что также не сопровождалось восстановлением клеточного и гуморального звеньев ИС. Полученные результаты свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе исхода обострения ХИВЗГТ с высоким риском поддержания воспалительного процесса и уменьшения длительности ремиссии, что подтверждается клиническими данными. Так, после проведения стандартной терапии в 13,6% случаев возникли обострения ХИВЗГТ уже через 3 месяца после лечения, а в катамнезе 6 месяцев рецидивы ХИВЗГТ были в 36,4% случаев.

Тогда как у иммунокомпрометированных женщин при обострении ХИВЗГТ на фоне комплексной терапии с использованием фГП отмечалась позитивная динамика в системе цитокинов и интерферонов. Так, восстановился уровень IFNα у 50% иммунокомпрометированных женщин с обострением ХИВЗГТ, а повышенные до лечения уровни провоспалительных цитокинов IL-1β, TNFα к окончанию лечения нормализовались. Несмотря на отсутствие существенных изменений содержания нейтрофил-ассоциированных провоспалительных цитокинов IL-8 и IL-18, нами ранее было показано восстановление фагоцитарной и микробицидной функций нейтрофильных гранулоцитов (НГ), что можно объяснить таргетным воздействием фГП на НГ [3]. Среди противовоспалительных цитокинов наиболее значимые изменения отмечались в отношении IL-10, уровень которого повышался к окончанию комплексного лечения с включением фГП, что согласуется с известными данными о росте уровня противовоспалительных цитокинов при разрешении воспалительного процесса. Тогда как уровень IL-4 снизился до значений условно здоровых женщин, что сопровождалось восстановлением количества В-лимфоцитов СD3^-CD19⁺ и гуморального иммунитета, в частности IgG, участвующих в реализации Тh2-типа иммунного ответа, регулируемых IL-4 [8]. Устранение дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и дефицита IFNα при использовании фГП у иммунокомпрометированных женщин с обострением ХИВЗГТ тесно взаимосвязано с наступлением клинической ремиссии заболеваний в более ранние сроки и пролонгирует длительность межрецидивного периода. Так, через 6 месяцев после проведения комплексного лечения с включением иммуномодулирующей терапии фГП в 90% случаев обострений ХИВЗГТ не наблюдалось и лишь в 10% случаев возникло обострение ХИВЗГТ вследствие проведения медицинских манипуляций.

Заключение

Результаты настоящего исследования демонстрируют существенные преимущества включения в комплексное лечение иммунокомпрометированных женщин с обострением ХИВЗГТ таргетной иммуномодулирующей терапии Имунофаном^® по сравнению с группой пациенток, получавших только стандартную терапию. Так, позитивная клиническая динамика ХИВЗГТ у женщин, получавших фГП, характеризовалась более ранним наступлением клинической ремиссии и значительным пролонгированием длительности межрецидивного периода. Позитивные клинические эффекты были получены на фоне устранения дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и дефицита IFNα при использовании фГП у иммунокомпрометированных женщин с обострением ХИВЗГТ. Выявленные позитивные эффекты фГП на систему цитокинов и интерферонов носят иммуномодулирующий характер. Кроме того, фГП, участвуя, прежде всего, в тимической регуляции иммунного ответа, оказал модулирующее влияние на функционирование врожденного и адаптивного иммунитета. Установленная на фоне проведения таргетной иммуномодулирующей терапии Имунофаном^® позитивная иммунологическая эффективность обусловлена, по нашему мнению, его плейотропными эффектами влияния, что тесно коррелировало с полученными позитивными клиническими эффектами у иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗГТ. Таким образом, разработаный метод таргетной иммуномодулирующей терапии для иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗГТ, включенный в комплекс стандартной терапии, позволил восстановить адаптационные возможности ИС и получить более выраженную позитивную клиническую эффективность, чем у женщин с ХИВЗГТ, получавших стандартную терапию, направленную, в основном, на элиминацию патогенов.

About the authors

I. V. Nesterova

Kuban State Medical University; P. Lumumba Peoples’ Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: inesterova1@yandex.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology, Central Scientific Research Laboratory; Professor, Department of Clinical Immunology, Allergology and Adaptology Faculty of Continuing Medical Education of the Medical Institute

Russian Federation, Krasnodar; Moscow

S. V. Kovaleva

Kuban State Medical University

Email: inesterova1@yandex.ru

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Senior Research Associate of the Department of Clinical and Experimental Immunology and Molecular Biology, Central Scientific Research Laboratory, Associate Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

Russian Federation, Krasnodar

S. N. Pikturno

Kuban State Medical University

Email: inesterova1@yandex.ru

Postgraduate Student, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

Russian Federation, Krasnodar

А. M. Chulkova

Kuban State Medical University

Email: inesterova1@yandex.ru

PhD (Medicine), Head, Day Hospital Clinic

Russian Federation, Krasnodar

N. N. Kuranova

Kuban State Medical University

Email: inesterova1@yandex.ru

Doctor of the Consulting and Diagnostic Department Clinic

Russian Federation, Krasnodar

A. I. Pirogova

Kuban State Medical University

Email: inesterova1@yandex.ru

Resident, Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of FAT and PRS

Russian Federation, Krasnodar

E. A. Poezzhaev

Kuban State Medical University

Email: inesterova1@yandex.ru

6^th-Year Student of Pediatric Faculty

Russian Federation, Krasnodar

References

Supplementary files