Melatonin as an inducer of Th17 cell differentiation: new mechanisms

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Cells of the immune system are sensitive to the action of melatonin, and the most obvious target of the hormone is the Th17 T helper subset: in addition to two high-affinity membrane receptors for melatonin, MT1 and MT2, these cells express a nuclear receptor, RORα. Among the secondary messengers involved in the transmission of signals from melatonin receptors, proteins of the sirtuin family are currently of particular interest. It is known that in non-tumor cells, sirtuin 1 (SIRT1) not only increases its expression in response to melatonin, but is also involved in the implementation of melatonin effects, as indicated by inhibitory assays using a specific SIRT1 blocker or corresponding siRNA/shRNA. This relates to the regulation of circadian oscillators, as well as the anti-inflammatory, antioxidant and anti-apoptotic effects of melatonin. Further mechanisms of SIRT1 activity in the cell include transcriptional and posttranscriptional regulation of gene expression through deacetylation of histones and non-histone proteins, and the apparent target of SIRT1 is the transcription factor RORα. It is this factor that mediates classical melatonin/SIRT1-dependent transcriptional control of key circadian regulators, the genes of which have ROR-binding sequences in their promoters. These data raise questions about the functions of SIRT1 in other cells expressing RORα, in particular in Th17 T helper cells, for which it is one of two key differentiation factors, along with RORγt. And if for RORα such a connection still remains hypothetical, for RORγt it has been convincingly demonstrated in studies both in vivo and in vitro: it has been shown that SIRT1 directly binds to RORγt and stimulates the development of Th17 cells, and blockade of sirtuin suppresses the differentiation of these cells in normal and prevents the development of Th17-associated pathology in mice. Summarizing these data, we can confidently predict the existence of a new mechanism for the regulation of the T helper Th17 population by melatonin, through the activation of sirtuin SIRT1, and this mechanism must be taken into account when interpreting data on the immunoregulatory activity of melatonin.

Full Text

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 24-25-00331.

Введение

Мелатонин – это гормон, секретируемый преимущественно эпифизом и регулирующий широкий спектр биологических реакций организма, в том числе иммунных. Клетки иммунной системы чувствительны к действию мелатонина, и наиболее очевидной мишенью действия гормона является Т-хелперная субпопуляция Th17: помимо двух высокоаффинных мембранных мелатониновых рецепторов, МТ1 и МТ2, эти клетки экспрессируют ядерный рецептор для мелатонина, RORα [4, 10], который одновременно служит одним из двух основных факторов дифференцировки Th17 [11]. Вторичные мессенджеры, участвующие в передаче сигналов от мелатониновых рецепторов, активно изучаются, и особый интерес в исследованиях мелатонина в настоящее время вызывают белки семейства сиртуинов, получившие название от аббревиатуры SIR (Silent Information Regulator) и вовлеченные в регуляцию метаболических и ростовых путей организма. Прежде всего это относится к первому члену семейства, SIRT1.

Материалы и методы

Поиск литературы о SIRT1-зависимых эффектах мелатонина в Т-лимфоцитах и нелимфоидных клетках проводился в базе данных PubMed с использованием соответствующих ключевых слов, без ограничения по языку и дате публикаций.

Результаты и обсуждение

SIRT1 представляет собой NAD+-зависимую протеиндеацетилазу, которая играет решающую роль в циркадной регуляции, клеточном цикле, репликативном старении, воспалении и многих других процессах. В целом ряде работ показано, что мелатонин участвует в синтезе SIRT1 в норме и при патологии, а при экзогенном введении усиливает его экспрессию в нейронах гиппокампа [3] и клетках микроглии [9], в пораженных тканях легких [8], почек [1], в кардиомиоцитах [13]. Более того, SIRT1 участвует в реализации мелатониновых эффектов, на что указывают данные ингибиторного анализа с использованием специфического блокатора SIRT1 или соответствующих siRNA/shRNA. Прежде всего это относится к мелатонин-зависимой регуляции циркадных осцилляторов – как центральных, так и в периферических [3]. Наряду с этим, есть многочисленные свидетельства участия SIRT1 в эффектах мелатонина, не связанных с циркадной регуляцией, в частности противовоспалительных. Так, у животных с хронической обструктивной болезнью легких, индуцированной ЛПС, мелатонин подавлял воспаление в дыхательных путях за счет SIRT1-зависимого ингибирования экспрессии инфламмасомы NLRP3 в тканях легких и уровня IL-1β в бронхоальвеолярном лаваже, что подтверждалось частичной отменой мелатониновых эффектов специфическим ингибитором сиртуина EX527 [8]. Тот же ингибитор блокировал мелатонин-зависимое снижение уровня TNFα и IL-1β в модели острого повреждения почек вследствие тяжелых ожогов у крыс [1], кардиопротективное действие мелатонина, включая его антиоксидантные и антиапоптотические эффекты в кардиомиоцитах, при сердечной ишемии/реперфузии у крыс [13] или в ЛПС-стимулированных клетках микроглии [9].

Механизмы мелатонин/сиртуин-зависимой сигнализации только начинают изучаться. Известно, что SIRT1 участвует в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов посредством деацетилирования гистонов и негистоновых белков. В частности, его мишенями являются такие факторы, как p53, FoxO и NF-κB [1, 14]. Еще одной очевидной мишенью SIRT1 является транскрипционный фактор RORα – ядерный орфанный рецептор, родственный рецепторам ретиноевой кислоты, член суперсемейства стероид/тиреоидных рецепторов. Он имеет тесную связь с циркадной системой: с одной стороны, RORα сам подвержен циркадной регуляции через E-box; с другой стороны, он контролирует транскрипцию ключевых циркадных регуляторов BMal1 и Clock, гены которых имеют в промоторе ROR-связывающие последовательности (RORE). Механизм заключается в деацетилировании PGC-1α (коактиватор поли-ADP-рибозополимеразы-γ-1α) сиртуином SIRT1. Деацетилированная форма PGC-1α связывается с RORα, промотируя активацию последовательностей RORE в контрольных областях генов Bmal1 и Clock [2, 6]. В связи с этим возникает вопрос о функциях SIRT1 в других клетках, экспрессирующих RORα, в частности в Т-хелперах Th17, для которых RORα является одним из двух ключевых дифференцировочных факторов, наряду с RORγt. И если для RORα эта связь пока гипотетическая, то для RORγt она убедительно продемонстрирована в исследованиях как in vivo, так и in vitro. Показано, в частности, что у животных с SIRT1-/- CD4Т-лимфоцитами дифференцировка клеток Th17 снижена, при неизменной экспрессии RORγt, как и у интактных животных на фоне специфического ингибитора сиртуина Ex-527, что свидетельствует об участии SIRT1 в промотировании такой дифференцировки [5]. Продемонстрировано прямое связывание SIRT1 с С-терминальным районом RORγt (aa 304-495) и деацетилирование трех остатков лизина в ДНК-связывающем домене RORγt – как в тимоцитах, так и в клетках Th17. Более того, подтверждена роль деацетилирования в RORγt-зависимой транскрипции. Известно, что RORγt оказывает противоположные транскрипционные эффекты на два ключевых гена в клетках Th17: он активирует промотор IL-17 и подавляет промотор IL-2, причем оба эффекта RORγt имеют решающее значение для клеток Th17, поскольку IL-2 является негативным регулятором дифференцировки клеток Th17. Авторами показано, что деацетилированный RORγt является наиболее эффективной формой как для стимулирования транскрипции IL- 17, так и для подавления транскрипции IL-2 [5]. И наконец, продемонстрировано участие SIRT1 в Th17-ассоциированной патологии – экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE), мышиной модели рассеянного склероза, который развивается в ответ на иммунизацию пептидом миелин-олигодендроцитарного гликопротеина: лимфоцитарная инфильтрация ЦНС и демиелинизация были существенно ниже у Sirt1- /- мышей, а также у нативных животных на фоне ингибитора сиртуина Ex-527 [5]. В то же время есть целый ряд работ, демонстрирующих негативную роль SIRT1 в дифференцировке регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) – клеток, которые развиваются из общего с Th17 предшественника и обладают противоположными, противовоспалительными свойствами [7, 12]. Таким образом, SIRT1 регулирует баланс Th17/Treg, что должно вносить вклад в развитие Th17-ассоциированных заболеваний, в первую очередь, аутоиммунных.

Таким образом, SIRT1 регулирует баланс Th17/Treg, что должно вносить вклад в развитие Th17-ассоциированных заболеваний, в первую очередь, аутоиммунных.

Заключение

Подведем итоги. С одной стороны, на сегодняшний день имеется немало данных, подтверждающих мелатонин-зависимую активацию экспрессии сиртуина SIRT1 в разных типах клеток за пределами иммунной системы, а также участие транскрипционного фактора RORα в опосредовании мелатонин/SIRT1-сигнала в регуляции циркадных осцилляторов. С другой стороны, убедительно показана экспрессия SIRT1 в иммунных клетках, в том числе в клетках Th17, и его участие в активации транскрипционной активности RORγt – ключевого дифферецировочного фактора Th17. Суммируя эти данные, можно с уверенностью прогнозировать существование нового механизма регуляции Т-хелперной популяции Th17 мелатонином, через активацию сиртуина SIRT1 – возможно, сиртуин участвует в передаче сигнала от мембранных мелатониновых рецепторов (МТ1/МТ2) ядерному (RORα), в дополнение к прямому связыванию, и этот механизм необходимо учитывать при интерпретации данных по иммунорегуляторной активности мелатонина.

×

About the authors

E. M. Kuklina

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: ibis_07@mail.ru

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Immunoregulation

Russian Federation, 13 Golev St, Perm, 14081

N. V. Sursyakova

Perm Regional Hospital for War Veterans

Email: ibis_07@mail.ru

PhD (Medicine), Neurologist

Russian Federation, Perm

I. Yu. Danchenko

E. Wagner Perm State Medical University

Email: ibis_07@mail.ru

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Neurology and Medical Genetics

Russian Federation, Perm

N. S. Glebezdina

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Email: ibis_07@mail.ru

PhD (Biology), Junior Research Associate, Laboratory of Immunoregulation

Russian Federation, 13 Golev St, Perm, 14081

T. V. Baidina

E. Wagner Perm State Medical University

Email: ibis_07@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Neurology and Medical Genetics

Russian Federation, Perm

References

  1. Bai X.Z., He T., Gao J.X., Liu Y., Liu J.Q., Han S.C., Li Y., Shi J.H., Han J.T., Tao K., Xie S.T., Wang H.T., Hu D.H. Melatonin prevents acute kidney injury in severely burned rats via the activation of SIRT1. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 32199. doi: 10.1038/srep32199.
  2. Chang H.C., Guarente L. SIRT1 mediates central circadian control in the SCN by a mechanism that decays with aging. Cell, 2013, Vol. 153, pp. 1448-1460.
  3. Chang H.M., Wu U.I., Lan C.T. Melatonin preserves longevity protein (sirtuin 1) expression in the hippocampus of total sleep-deprived rats. J. Pineal. Res., 2009, Vol. 47, no. 3, pp. 211-220.
  4. Lardone P.J., Guerrero J.M., Fernández-Santos J.M., Rubio A., Martin-Lacave I., Carrillo-Vico A. Melatonin synthesized by T lymphocytes as a ligand of the retinoic acid-related orphan receptor. J. Pineal. Res., 2011, Vol. 51, no. 4, pp. 454-462.
  5. Lim H.W., Kang S.G., Ryu J.K., Schilling B., Fei M., Lee I.S., Kehasse A., Shirakawa K., Yokoyama M., Schnölzer M., Kasler H.G., Kwon H.S., Gibson B.W., Sato H., Akassoglou K., Xiao C., Littman D.R., Ott M., Verdin E. SIRT1 deacetylates RORγt and enhances Th17 cell generation. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 5, pp. 607-617.
  6. Liu C., Li S., Liu T., Borjigin J., Lin J.D. Transcriptional coactivator PGC-1alpha integrates the mammalian clock and energy metabolism. Nature, 2007, Vol. 447, no. 7143, pp. 477-481.
  7. van Loosdregt J., Vercoulen Y., Guichelaar T., Gent Y.Y., Beekman J.M., van Beekum O., Brenkman A.B., Hijnen D.J., Mutis T., Kalkhoven E., Prakken B.J., Coffer P.J. Regulation of Treg functionality by acetylation-mediated Foxp3 protein stabilization. Blood, 2010, Vol. 115, no. 5, pp. 965-974.
  8. Peng Z., Zhang W., Qiao J., He B. Melatonin attenuates airway inflammation via SIRT1 dependent inhibition of NLRP3 inflammasome and IL-1β in rats with COPD. Int. Immunopharmacol., 2018, Vol. 62, pp. 23-28.
  9. Shah S.A., Khan M., Jo M.H., Jo M.G., Amin F.U., Kim M.O. Melatonin stimulates the SIRT1/Nrf2 signaling pathway counteracting lipopolysaccharide (LPS)-induced oxidative stress to rescue postnatal rat brain. CNS Neurosci. Ther., 2017, Vol. 23, no. 1, pp. 33-44.
  10. Wiesenberg I., Missbach M., Kahlen J.P., Schräder M., Carlberg C. Transcriptional activation of the nuclear receptor RZR alpha by the pineal gland hormone melatonin and identification of CGP 52608 as a synthetic ligand. Nucleic Acids Res., 1995, Vol. 23, pp. 327-333.
  11. Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R., Akimzhanov A., Kang H.S., Chung Y., Ma L., Shah B., Panopoulos A.D., Schluns K.S., Watowich S.S., Tian Q., Jetten A.M., Dong C. T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma. Immunity, 2008, Vol. 28, pp. 29-39.
  12. Yang X., Lun Y., Jiang H., Liu X., Duan Z., Xin S., Zhang J. SIRT1-regulated abnormal acetylation of FOXP3 induces regulatory T-cell function defect in Hashimoto’s Thyroiditis. Thyroid, 2018, Vol. 28, no. 2, pp. 246-256.
  13. Yu L., Sun Y., Cheng L., Jin Z., Yang Y., Zhai M., Pei H., Wang X., Zhang H., Meng Q., Zhang Y., Yu S., Duan W. Melatonin receptor-mediated protection against myocardial ischemia/reperfusion injury: Role of SIRT1. J. Pineal. Res., 2014, Vol. 57, no. 2, pp. 228-238.
  14. Zhao L., An R., Yang Y., Yang X., Liu H., Yue L., Li X., Lin Y., Reiter R.J., Qu Y. Melatonin alleviates brain injury in mice subjected to cecal ligation and puncture via attenuating inflammation, apoptosis, and oxidative stress: The role of SIRT1 signaling. J. Pineal. Res., 2015, Vol. 59, no. 2, pp. 230-239.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2024 Kuklina E.M., Sursyakova N.V., Danchenko I.Y., Glebezdina N.S., Baidina T.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies