Clinical and epidemiological aspects of primary immunodeficiencies in the Republic of Karakalpakstan

Full Text

Введение

Распространенность первичных иммунодефицитов (ПИД) представляет собой один из важнейших эпидемиологических показателей, поскольку он позволяет прогнозировать частоту их возникновения и разрабатывать оптимальную стратегию общественного здравоохранения для лечения и профилактики на региональном, национальном и международном уровнях [7, 9].

На основе данных из различных регистров на разных континентах можно предположить, что распространенность первичных иммунодефицитов (ПИД) колеблется от 1,5 до 18,8 случаев на 100 000 человек. Этот диапазон в значительной степени зависит от уровня развития медицины и социально-экономических возможностей каждого государства. Учитывая этнические и географические особенности, следует отметить, что частота и структура ПИД могут значительно различаться. Поэтому региональные эпидемиологические данные представляют большой интерес [4, 8].

Изучение зарубежной и отечественной литературы, посвященной проблеме экологической обстановки в Приаралье, включая Республику Каракалпакстан, подтверждает наличие чрезвычайно неблагоприятных эколого-гигиенических условий, вызванных долгосрочным воздействием комплекса природных и антропогенных факторов. Эти факторы негативно воздействуют на все элементы окружающей среды и здоровье жителей данного региона [1, 2].

Данное исследование является первой работой, посвященной изучению эпидемиологии ПИД в Республике Каракалпакстан (РК). Проблема задержки в выявлении и лечении ПИД остается актуальной не только для развивающихся, но и для развитых стран по всему миру.

Цель исследования – изучение эпидемиологических и клинических особенностей врожденных иммунных нарушений первичных иммунодефицитов в Республике Каракалпакстан.

Материалы и методы

Исследование выполнено с применением клинических, инструментальных, биохимических, иммуноферментных и статистических методов. Объект исследования: пациенты с врожденными иммунными нарушениями, находящиеся на стационарном лечении в многопрофильной детской больнице РК, и состоящие на диспансерном учете у аллерголога-иммунолога в консультативной поликлинике при районных медицинских центрах РК.

Материал исследования

Исследование проводилось на базе Нукусского филиала Института иммунологии и геномики человека АН РУз в рамках темы НИР «Изучение распространенности врожденных нарушений иммунитета в Республике Узбекистан: наиболее распространенные варианты, характеристика клинических и иммунологических случаев».

На первом этапе исследования была проведена эпидемиологическая оценка первичных иммунодефицитов среди детей, проживающих в РК. Сбор информации на территории РК осуществлялся среди детей, у которых был поставлен диагноз ПИД, включая формы, не подтвержденные генетически на момент регистрации пациента. Регистрация пациентов с врожденными нарушениями иммунитета проводилась на базе Нукусского филиала Института иммунологии и геномики человека АН РУз.

Скрининговые тесты для подтверждения ПИД на этапе диагностики включали клинические и биохимические анализы крови, а также определение сывороточных иммуноглобулинов. Для создания регистра использовались выписки из медицинских историй пациентов многопрофильной детской больницы РК, а также данные из карт диспансерного наблюдения и медицинских карточек детей. Проводилось исследование полового состава пациентов, возраста появления первых признаков заболевания, а также времени, затраченного на установление диагноза.

Время задержки в установлении диагноза определяли как интервал между датой проявления заболевания и датой подтверждения диагноза. Анализируя медицинскую документацию и результаты диспансерного наблюдения, учитывали наличие инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний у пациентов, а также объем применяемой терапии.

Определение сывороточных IgA, IgG, IgM, определение концентрации цитокинов: IL-10, IL-6 проводились методом ИФА. Использованы реактивы ООО «Цитокин» Санкт-Петербургского Научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов.

Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере IBM – AT с помощью программы Excel пакета MS Office и программы STATISTICA 6 и при помощи программы R и Statgraphics Plus 5.0. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Данные показывают, что в группе пациентов с первичными иммунодефицитами РК выявлено более 10 различных форм заболеваний. Впервые определено, что среднее время до установления диагноза ПИД у пациентов составляет 2,7 лет. Также впервые изучен характер сопутствующей патологии у пациентов, где преобладают инфекции (73,9%). Признаки нарушения иммунной системы выявлены у 24,1% пациентов, рецидивирующие «холодные» отеки – у 6%, а онкологические заболевания – у 2,5%.

Впервые была проведена оценка объема терапии, направленной на восстановление иммунитета, заместительной и профилактической антимикробной терапии у пациентов, зарегистрированных в РК. Было установлено, что количество случаев летального исхода составило 2,8%. Изучение эпидемиологической ситуации по врожденным нарушениям иммунитета является важным для понимания распространенности этих редких заболеваний в РК, их возрастных и гендерных особенностей, структуры заболеваний, связанных с первичными иммунодефицитами, а также для возможности молекулярно-генетического подтверждения диагноза.

На долю детей первого года жизни приходится 7 (8,75%) детей, от года до 5 лет – 71 (88,7%), от 5 до 10 лет – 3 (3,7%). Количество семей, в которых наблюдается более одного пациента с ПИД, составило 2 случая. Близкородственный брак (мать и отец – двоюродные сестра и брат) удалось уточнить в двух случаях. Повторные респираторно-вирусные инфекции отмечались у 39,8% детей, преобладали у пациентов с селективным дефицитом IgA. Наиболее частыми из неспецифических клинических синдромов были гепатоспленомегалия (26,5%) и неуточненная лихорадка (15,2%), которая наблюдалась практически у всех больных с аутовоспалительными заболеваниями и ПИД с иммунной дисрегуляцией до установления диагноза. Эндокринопатии отмечены в 7,7% случаев. Неинфекционные дерматиты развивались у 22 (27,5%) детей. Цитопении были одними из самых частых проявлений и регистрировались у 21 (26,2%) ребенка. Железодефицитные анемии верифицированы у 87,3% детей. Непрерывная профилактическая противомикробная терапия проводится у 15,7% пациентов.

Концентрация иммуноглобулина IgM в крови детей оказалась значительно повышенной (p < 0,01). Наблюдаемое нами явление повышенного синтеза IgM у пациентов с первичным иммунодефицитом может свидетельствовать о нарушении регуляторной функции Т-хелперов. Проведенное иммунологическое исследование показало, что у большинства детей с первичным иммунодефицитом нарушения в Т-клеточном иммунном ответе проявляются снижением способности активации Т-лимфоцитов при их нормальном уровне.

По меньшей мере, у 48,5% больных наблюдается активация иммунного ответа со стороны В-клеток, что приводит к увеличению количества В-лимфоцитов, выражающих HLA-DR⁺, сывороточных иммуноглобулинов типа A и М. Также были изучены уровни противовоспалительных цитокинов (IL-10) в крови. Уровень IL-10 повышен по сравнению с данными контрольной группы.

Изменение уровней IL-6 и IL-10 свидетельствует о недостаточной активности клеточного звена, нарушении функционального профиля фагоцитов и неэффективной работе гуморального компонента иммунной системы у больных с ПИД, что в свою очередь может инициировать дальнейшее прогрессирование заболевания.

Таким образом, главной проблемой ПИД является недостаточная диагностика, что приводит к неправильному и запоздалому лечению. Симптомы ПИД обычно неспецифичны: на первый план выходят признаки обычных инфекций дыхательной системы, органов слуха и горла, кожи и других, отличительной чертой которых является тяжелое течение и недостаточный ответ на стандартные методы лечения [6, 10].

Иногда в дебюте заболевания главенствующую роль могут играть симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом, а также аутоиммунные проявления и злокачественные опухоли, которые часто сопровождают ПИД. Учитывая вышеперечисленное, становится ясно, что пациенты с подобными симптомами могут обратиться за помощью к медикам любой специализации, поэтому знание об этом заболевании необходимо всем специалистам.

Заключение

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о гиподиагностике первичных ИДС в РК и существенной отсрочке в постановке диагноза, достигающей 2,7 года, что является теоретической базой для создания образовательных программ, способствующих формированию настороженности в отношении первичных иммунодефицитов с целью их ранней диагностики и маршрутизации пациентов в отделения иммунологического профиля. Представленные в работе данные свидетельствуют о недостаточном объеме заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами у пациентов и могут использоваться для планирования лечебных мероприятий в отношении этой категории больных. Раннее выявление первичных иммунодефицитов с помощью современных скрининговых методов, их регистрация, идентификация нозологических форм, знание эпидемиологических особенностей в регионе представляются чрезвычайно актуальными для своевременной терапии и улучшения качества жизни этих больных. Терапия врожденных иммунных нарушений требует от практикующего врача глубоких знаний, а от государственной системы здравоохранения – больших материальных затрат. Дальнейшие исследования и систематизация данных о пациентах с первичными иммунодефицитами являются необходимыми для формирования региональных программ по внедрению скрининговой диагностики этих тяжелых заболеваний и их ранней терапии с целью увеличения выживаемости и улучшения качества жизни этих больных.

About the authors

A. N. Kalandarova

Nukus Branch of the Institute of Immunology and Human Genomics of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD, MD, Head of the Laboratory

Uzbekistan, Nukus

G. K. Jiemuratova

Nukus Branch of the Institute of Immunology and Human Genomics of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Author for correspondence.
Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD (Medicine), Senior Research Associate

Uzbekistan, Nukus

A. A. Ismailova

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Laboratory of Fundamental Immunology

Uzbekistan, Tashkent

A. A. Matkarimova

Multidisciplinary Pediatric Center, Republic of Karakalpakstan

Email: gulparshin_76@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor, Chief Physician

Uzbekistan, Nukus

References

Supplementary files