Disorders in cytokine synthesis in women with uterine fibroids

Full Text

Введение

В настоящее время наиболее распространенной доброкачественной опухолью среди женского населения является миома матки. Патология затрагивает 25-80% женщин, данные варьируют в зависимости от расы и наличия факторов риска в тех или иных географических, социальных условиях. Миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, которая развивается из одной аномальной гладкомышечной клетки миометрия, имеющей в результате мутации способность к нерегулируемому росту [1, 2, 9]. К распространенным симптомам заболевания относятся дискомфорт или боль в области таза, чрезмерные маточные кровотечения, вторичная анемия, бесплодие, дисфункция кишечника и мочевого пузыря [2, 6]. Миома матки способна негативно влиять на общее состояние женщины, вызывая гормональные, вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства [1, 2, 6, 8, 9, 10]. При этом около 80% пациенток с миомой матки подвергаются радикальному оперативному лечению. Механизмы развития и роста этой доброкачественной опухоли окончательно не установлены и остаются дискуссионными. В настоящее время обсуждается роль в патогенезе миомы иммунных нарушений [4, 5]. Доказано, что рост миомы сопровождается ослаблением иммунной защиты на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов, которые являются регуляторами процессов пролиферации и апоптоза, медиаторами действия половых стероидов [4, 5].

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, и была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы – молекул-посредников («белков связи»), участвующих в межклеточной передаче сигналов – цитокинов [3, 4, 5, 7]. Изучение концентрации цитокинов при различных вариантах миоматозных узлов позволит уточнить особенности патогенеза миомы и, возможно, разработать дополнительные патогенетически обоснованные методы ее профилактики и лечения.

Целью исследования явилось изучение сывороточных уровней некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, TGF-β2 и МСР-1) у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в зависимости от темпа роста опухоли.

Материалы и методы

В исследование были включены 123 женщины репродуктивного возраста (31,3±0,51 года) с миомой матки. Из них у 65 женщин была простая миома матки, у 58 – быстрорастущая миома матки. Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин сопоставимого возраста (29,7±0,42 года). Критерии включения: репродуктивный возраст, миома матки малых и больших размеров. Критерии исключения: сопутствующая гинекологическая патология, соматическая патология в стадии субкомпенсации и декомпенсации, аутоиммунные, эндокринные заболевания, а также прием каких-либо препаратов последние 3 мес.

Для исследования взяты образцы сыворотки периферической крови. Уровни IL-1β, IL-2, TGF-β2 и МСР-1 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем. Для статистической обработки полученных данных применяли программу InStat 2.0. Достоверными считались результаты при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Согласно полученным результатам (табл. 1), наблюдался дисбаланс уровня изученных цитокинов в зависимости от темпа роста ММ.

 

ТАБЛИЦА 1. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН (М±m)

TABLE 1. CYTOKINES’ LEVELS IN SUBJECTS (М±m)

Цитокины, пг/мл Cytokines, pg/mL	Контрольная группа Control group	Простая ММ Simple uterine fibroids	Быстрорастущая ММ Rapidly growing uterine fibroids
IL-1β	26,9±1,6	83,6±3,2*	46,5±2,6* **
IL-2	7,9±0,8	4,1±0,5*	4,3±0,3*
МСР-1	178,5±23,4	446,3±34,2*	589,7±29,8* **
TGF-β2	654,7±41,2	1073,5±48,6*	1247,4±51,4*

Примечание. * – значение достоверно по отношению к контрольной группе. ** – значение достоверно по отношению к группе с простой ММ (p < 0,05-0,001).

Note. *, statistically significant differences when compared to controls. **, statistically significant differences when compared to simple uterine fibroids.

 

Для пациенток с простой миомой матки было характерно повышение уровня IL-1β в 3 раза, составляя в среднем 83,4±3,2 пг/мл по сравнению со здоровыми женщинами (p < 0,001) (рис. 1). А у женщин с быстрорастущей миомой матки этот показатель был повышен относительно контрольной группы в 1,73 раза (46,5±2,6 пг/мл), (p < 0,01). Необходимо отметить, что уровень IL- 1β у женщин с простой миомой был достоверно выше относительно женщин с быстрорастущей миомой матки (p < 0,05).

 

Рисунок 1. Уровень IL-1β у обследованных женщин, пг/мл

Figure 1. Level of IL-1β in the examined women, pg/mL

 

Как известно, IL-1β является индуцибельным белком, синтез которого начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо повреждения тканей и необходим для развития местного воспаления и осуществления всего комплекса защитных реакций [5, 6]. Основными клетками-продуцентами и главными источниками IL-1β в организме являются моноциты и макрофаги, а также клетки, имеющие с макрофагами общее происхождение. Вследствие своих плейотропных свойств и стимуляции практически всех сторон развития воспалительной реакции эти цитокины имеют важное значение в инициации роста опухолей [3].

Было установлено, что в сыворотке крови пациенток с миомой матки содержание IL-2 было сниженным вне зависимости от темпа роста миомы – 4,1±0,5 пг/мл у женщин с простой ММ и 4,3±0,3 пг/мл – у женщин с быстрорастущей ММ (рис. 2).

 

Рисунок 2. Уровень IL-2 у обследованных женщин, пг/мл

Figure 2. Level of IL-2 in the examined women, pg/mL

 

Взаимодействие клеток иммунной системы между собой осуществляется как за счет непосредственных межклеточных контактов, так и путем секреции множества растворимых белковых факторов, называемых лимфокинами. Одним из наиболее важных и хорошо изученных лимфокинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является интерлейкин-2 (IL-2). Учитывая тот факт, что при миоме матки на системном уровне возрастает количество лимфоцитов, находящихся на ранних стадиях активации, недостаточная системная продукция IL-2 может вести к нарушению процессов созревания и дифференцировки активированных клеток и развитию у них состояния анергии (Ярилин А.А., 1999).

Одним из основных факторов роста, обнаруженных как в нормальном миометрии, так и в миоматозном узле является трансформирующий фактор роста – белок, который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток [3, 5]. Дисрегуляция факторов роста является одним из ведущих молекулярных механизмов возникновения и роста миомы матки [5, 6, 8]. В наших исследованиях было выявлено, что сывороточный уровень TGF-β2 достоверно выше значений контрольной группы – 1073,5±48,6 пг/мл у женщин с простой миомой матки (p < 0,01), что в 1,6 раза выше значений контрольной группы (p < 0,01). А у женщин с быстрорастущей миомой матки уровень данного цитокина был в 1,9 раза выше значений контрольной группы (p < 0,001) и в 1,2 раза выше значений женщин с простой ММ (p < 0,05) (рис. 4).

Таким образом, у всех больных с миомой матки на системном уровне было снижено содержание IL-2 независимо от темпа роста ММ, при этом наблюдалось повышение уровня TGF-β2, причем более выраженное при быстрорастущей ММ. Высокое сывороточное содержание фактора роста TGF-β2 по всей видимости связано с усилением системных реакций иммуносупрессии, опосредованных регуляторными Т-лимфоцитами [3, 6].

Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) в основном экспрессируется макрофагами в ответ на широкий спектр цитокинов, таких как IL-6, TNFα и IL-1β, но может при стимуляции также продуцироваться и другими различными клетками и тканями, такими как фибробласты, эндотелиальные клетки или клетки различных типов опухолей. Из-за его направленной клеточной специфичности было постулировано, что MCP-1 играет патогенную роль при множестве различных заболеваний, характеризующихся инфильтрацией мононуклеарных клеток [5, 6]. В наших исследованиях было выявлено, что уровень МСР-1 у женщин с простой миомой матки в 2,5 раза выше значений контрольной группы (p < 0,01) и в 3,3 раза выше у женщин с быстрорастущей миомой матки (p < 0,001). Необходимо отметить, что уровень МСР-1 у женщин с быстрорастущей миомой матки достоверно выше значений женщин с простой миомой матки (p < 0,05) (рис. 3).

 

Рисунок 3. Уровень МСР-1 у обследованных женщин, пг/мл

Figure 3. Level of МСP-1 in the examined women, pg/mL

 

Было выявлено, что одной из основных функций данного химокина является способность активировать направленную миграцию моноцитов в зону воспаления [3, 5] (рис. 4).

 

Рисунок 4. Уровень TGF-β2 у обследованных женщин, пг/мл

Figure 4. Level of TGF-β2 in the examined women, pg/mL

 

Таким образом, нами установлено, что увеличение размеров миоматозных узлов сопровождается нарастанием иммунного дисбаланса: отмечается повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, TGF-β2, MCP-1) на фоне сниженного содержания лимфокина IL-2, что нами расценено как возможные звенья патогенеза миомы матки. Выраженный дефицит IL-2 в сыворотке крови на фоне резкого повышения концентрации TGF-β2 и MCP-1 в крови женщин с миомой матки может рассматриваться как негативный критерий при прогнозе прогрессии заболевания и использоваться в качестве дополнительного прогностического маркера опухолевого роста.

Выводы

1. В сыворотке периферической крови пациенток репродуктивного возраста с миомой матки наблюдается повышение уровня IL-1β, TGF-β2 и МСР-1. У женщин с быстрорастущей ММ эти изменения более выражены.
2. Концентрация IL-2 достоверно снижена у женщин с ММ в независимости от размеров и характера роста опухоли.

About the authors

L. M. Isanbaeva

Center for the Development of Professional Qualifications of Medical Workers

Email: dilym@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Associate Professor of the Department

Uzbekistan, Tashkent

D. A. Musakhodzhaeva

Institute of Human Immunology and Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Author for correspondence.
Email: dilym@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Reproductive Immunology

Uzbekistan, Tashkent

N. S. Narzulloeva

Bukhara State Medical University

Email: dilym@mail.ru

PhD (Biology), Associate Professor of the Department

Uzbekistan, Bukhara

References

Supplementary files