About adverse events of targeted therapy for polypous rhinosinusitis

M. A. Lengina; Ленгина Мария Александровна; M. Y. Korkmazov; Коркмазов Мусос Юсуфович; I. A. Karpov; Карпов Игорь Александрович; D. A. Uchaev; Учаев Даниил Анатольевич; Y. A. Mochalov; Мочалов Юрий Алексеевич; P. A. Voevodina; Воеводина Полина Андреевна; O. V. Trikula; Трикула Олеся Витальевна

doi:10.46235/1028-7221-16970-OTA

About adverse events of targeted therapy for polypous rhinosinusitis

Authors: Lengina M.A.¹, Korkmazov M.Y.¹, Karpov I.A.¹, Uchaev D.A.¹, Mochalov Y.A.¹, Voevodina P.A.¹, Trikula O.V.¹
Affiliations:
1. South Ural State Medical University
Issue: Vol 28, No 1 (2025)
Pages: 157-162
Section: SHORT COMMUNICATIONS
Submitted: 08.05.2024
Accepted: 31.07.2024
Published: 23.12.2024
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16970
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16970-OTA
ID: 16970

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

At the present time, usage of monoclonal antibodies is the most progressive method of pathogenetic therapy of polypous rhinosinusitis. The innovation of targeted therapy is based on the inhibition of key cytokines IL-4, IL-13 involved in pathogenetic remodeling of the mucous membrane of nasal cavity and paranasal sinuses at the stages of emerging T2 inflammation. At the same time, certain issues remain unresolved, concerning administration of monoclonal antibodies for treatment of nasal polyposes. We provide a brief historical review of publications devoted to efficiency analysis of biological therapy. In this context, registration of adverse events upon usage of targeted monoclonal antibody therapy becomes extremely valuable, along with prediction of long-term treatment results and assessment of immune status of the patients.

Keywords

polypous rhinosinusitis, immunopathogenesis, targeted therapy, monoclonal antibodies

Full Text

Введение

Выступая на совещании в ноябре прошлого года по реализации национального проекта «Здравоохранение», заместителем Председателя Правительства Татьяной Голиковой отмечен существенный прогресс в развитии медицины за последнее десятилетие. Успешно разрабатываются и находят свое применение современные технологии в лечении и профилактике трудно поддающихся коррекции заболеваний, что в свою очередь позволяет за более ранние сроки восстановить временную потерю трудоспособности, повысить качество жизни и улучшить демографические показатели населения.

В этом контексте одним из актуальных вопросов современного здравоохранения остается заболеваемость пациентов оториноларингологического профиля, из которых существенный процент составляет острая и хроническая очаговая инфекция полости носа и околоносовых пазухах (ОНП). Наиболее сложным в плане выбора адекватной консервативной терапии, профилактики и прогноза отдаленных результатов является полипозный риносинусит (ПРС), что прежде всего связано с полиэтиологичностью и не до конца изученностью патогенетических механизмов развития заболевания» [8, 10]. Гипотезы по развитию ПРС, встречающиеся в научной литературе, дискутабельны, единым остается признание многогранности и многофакторности причин заболевания [8]. К настоящему времени расширен ряд триггерных факторов, таких как хроническое течение воспалительного процесса в полости носа и ОНП, отягощенный аллергический фон пациентов, генетические нарушения, изменения в метаболизме арахидоновой кислоты, влияние состава микрофлоры, измененная анатомическая архитектоника носа и др., хотя преимущество ни одной из гипотез не доказано [2, 3, 4]. Исходя из этого возникают определенные сложности выбора адекватной патогенетической терапии ПРС. Наиболее прогрессивным за последние несколько лет и активно внедряемым методом лечения ПРС является использование биологически активной терапии моноклональными антителами (МАТ). Препарат «Дупилумаб» (Дупиксент) в РФ был впервые в зарегистрирован в апреле 2019 г. для лечения как взрослых, так и подростков старше 12 лет со среднетяжелой и тяжелой БА [1, 9]. Относительно недавнее появление лекарственного средства на Российском рынке объясняет немногочисленность наблюдательных клинических исследований, посвященных выявлению отдаленных последствий применения таргетной терапии и регистрации нежелательных явлений. Обобщение и анализ современных данных по данной тематике несомненно является актуальным.

Материалы и методы

Проведен обзор научных публикаций, представленных в базах данных Scopus, Web of Science, Medline, РИНЦ, eLIBRARY.RU, за период 2019-2024 гг. Выбор материала проводился по ключевым словам: полипозный риносинусит, иммунопатогенез, моноклональные антитела, таргетная терапия. В основу обработки полученных результатов вошли публикации за 2023 год, по многоцентровому обсервационному исследованию, посвященному изучению субъективных ощущений пациентов на таргетной терапии, исследования по изменению клеточного состава периферической крови, а также метаанализ исследовательских работ по регистрации нежелательных явлений на фоне применения моноклональных антител.

Результаты и обсуждение

Группой ученых из Италии, проводивших лечении ПРС на фоне тяжелых неконтролируемых форм бронхиальной астмы в 2023 году, было проведено многоцентровое обсервационное исследование, посвященное изучению субъективных ощущений пациентов на протяжении 12 месяцев применения «Дупилумаба» [12]. В исследовании приняли участие 648 пациентов, из которых у 56,5% диагностирована бронхиальная астма. В течении предшествующего периода до назначения моноклональной терапии большинство пациентов (85%) принимали более двух курсов системных глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Необходимость назначения которых диктовалась наличием рецидивов после перенесенных одной или более эндоскопических операции на ОНП (в 91,4% случаев). Были уменьшены показатели индекса NPS (Nasal polyp score), где суммарное значение в 8 баллов принято считать максимальной выраженностью ПРС, при 4 баллах визуализируется обтурированный полипами общий носовой ход и отсутствие проявлений полипоза было приравнено к 0 баллам. Авторами исследования проиллюстрирована динамика снижения исходного уровня выраженности полипозного процесса в соответствии с индексом NPS в средних значениях с исходного уровня 6 баллов из 8 максимально возможных до 1 балла к 12-му месяцу терапии.

Присутствие затруднения носового дыхания, назальных выделений, расстройства сна, выраженности цефалгии и лицевой боли проводили с помощью визуально-аналоговой шкалы (p < 0,001).

Статистически значимое снижение назальной обструкции по ВАШ составляло с разбросом от 7 до 10 баллов, в точке исследования 12 месяцев было приравнено к 1 баллу. Ринорея, изначально составляющая 7 баллов, к 12 месяцам также имела значение в 1 балл. Лицевые боли с 5 баллов уменьшились до 0 баллов у большинства пациентов уже к 3-му месяцу терапии и полностью перестали регистрироваться в группе к 9-му месяцу лечения. Нарушение сна уверенно снижалось с 6 баллов до отсутствия симптома в группе к 12-му месяцу. Назальную обструкцию проводили по 4-балльной шкале от 0 до 3 баллов по степеням соответственно слабой, средней и сильной степени симптома. Спустя 1 год консервативного лечения с включением таргетной терапии отмечено 2,5 кратное улучшение (p < 0,05) показателей NCS среди пациентов, перенесших одно вмешательство, а также среди пациентов, имеющих рецидив менее 3 лет с момента предыдущей операции.

Восстановление обонятельной функции имело двойную субъективную оценку по результатам ВАШ (p < 0,001) и шкале Sniffin› Sticks (p < 0,001). Согласно визуально-аналоговой шкале с исходным значением 9 из 10 баллов в точке исследования 12 месяцев отмечена выраженность симптома в 2 балла. Sniffin› Sticks-тест выявлял выраженность симптома путем подсчета баллов, причем повышение значений означало уменьшение выраженности исследуемого критерия. За каждое распознавание аромата присуждался балл. При этом большинство исследуемых имели исходный уровень выраженности снижения обоняния 4 балла, который на фоне 12-месячной терапии повысился до 12 баллов. Статистически значимое улучшение качества жизни было зарегистрировано у пациентов на основании изменений показателя SNOT-22, состоящего из блока с 22 вопросами, при максимальной выраженности симптома 5 баллов. Таким образом, чем выше балльная оценка, тем более выраженное влияние оказывает заболевание на жизнь пациента. Исходное значение составляло 58 баллов, являясь подтверждением достаточно выраженного влияния на уровень жизни больного. По истечении 12-месячного периода наблюдения отмечено снижение проявлений симптома до 12 баллов.

Таким образом, проводимое исследование на протяжении 1 года подтвердило эффективность «Дупилумаб» в дозе 300 мг, назначаемого подкожно, у пациентов с тяжелым неконтролируемым ПРС в отношении уменьшения размеров полипов, выраженности симптомов, назальной обструкции/заложенности носа, улучшения обонятельной функции и качества жизни.

Безусловно, специфичность препаратов таргетной терапии, их длительный фармакокинетический и фармакодинамический период полураспада обеспечивает длительный контроль над заболеванием, что является преимуществом МАТ и подтверждает их эффективность. При принятии решения о включении таргетной терапии в консервативное лечение пациента важно учитывать индивидуальные особенности организма. Тем не менее в литературе встречаются данные о возникновении и нежелательных явлениях. Так, во время вливания инфузионной терапии препарат, представляя собой экзогенный белок, приводит к ответной реакции гуморального иммунитета в виде повышения выработки циркулирующих иммунокомплексов. Дальнейшая гиперпродукция нейтрализующих биологический препарат антител влечет за собой либо полную блокировку моноклонального антитела, либо приводит к уменьшению выраженности его эффекта. Другой составляющей является формирование иммуномодуляции в виде истощения определенных клеточных популяций и измененного поведения клеток, что в дальнейшем может лечь в основу возможного развития таких пагубных последствий, как повышения риска инфекций. Исходя из этого, выдвинуты предложения по разработке программ управления рисками для регистрации как краткосрочных, так и долгосрочных рисков развития побочных действий и минимизации уже известных [11].

В систематическом обзоре по изучению эффективности и безопасности «Дупилумаба» у пациентов с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени проанализировано тринадцать исследований в базах PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, Cochrane library и clinicaltrials.gov registry, из которых девять были включены в метаанализ [15]. Подтвержденное улучшение функции легких и снижение местных и системных маркеров воспаления у пациентов при включении в комплексное лечение бронхиальной астмы препарата Дупилумаб сопровождалось минимально выраженными побочными эффектами. К нежелательным явлениям были отнесены: значимое уменьшение концентрации FeNO по сравнению с плацебо – зарегистрировано тремя исследованиями, на развитие эозинофилии периферической крови указывают два исследования [14]. Препарат блокирует ключевые реакции, способствуя направлению эозинофилов в органы-мишени, что приводит к повышению концентрации эозинофилов в периферической крови. В случае высокого уровня эозинофилии до лечения моноклональным антителом, назначение препарата может привести к развитию гиперэозинофильных реакций и формируя манифестации клинической симптоматики. Рекомендуемый экспертами в международных рекомендациях по биологической терапии EAACI «исходный уровень эозинофилии периферической крови должен составлять ≥ 1500 кл/мкл». При назначении препарата необходимо провести контроль данного лабораторного показателя в динамике [11, 13].

О регистрации нежелательных явлений на фоне применения применении «Дупилумаба» сообщалось в большинстве включенных исследований в виде значительно более высокой частоты инфекций верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции и эозинофилии, гриппа, бронхита, назофарингита, синусита, головной боли, аллергического ринита, кашля, инфекции мочевыводящих путей, болей в спине и эритемы. Указанные эффекты, видимо, являются не зависящими от дозы ввиду отсутствия существенной разницы между подгруппами, получавшими разные схемы лечения.

По предложенной классификации в EPOS 2020, ПРС относится к первичному диффузному хроническому риносинуситу (ХРС) с превалирующим эндотипом Т2 и включает фенотипы ПРС / эозинофильного ХРС, аллергического грибкового риносинусита, назального полипоза аллергического генеза, локализованного в области решетчатого лабиринта. Лечение таких пациентов предопределяет использование антибактериальной, противовирусной, противогрибковой и другой специфической терапии, что в свою очередь может привести дополнительной сенсибилизации организма и ухудшить клиническое течение полипоза носа [5, 6].

Одним из патофизиологических вариантов формирования хронического воспалительного процесса верхних и нижних дыхательных путей является Т2-воспаление. Активация специфического клеточного профиля как врожденного, так и приобретенного иммунитета благодаря эозинофилам, врожденным лимфоидным клеткам (ВЛК2), базофилам, Th-2-лимфоцитам, В-лимфоцитам, синтезирующим IgE, дендритным клеткам, тучным клеткам и М2-макрофагам, в дальнейшем приводит к стимуляции секреции медиаторов воспаления IL-5, IL-13, IL-33, IL-4, IL-25, NARC, TSLP, эотаксина и созданию благоприятных условий для нарушения целостности эпителиального барьера, процесса ремоделирования слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с дальнейшим рецидивирующим течением полипозного процесса [7, 13].

Дупилумаб контактирует с IL-4Rα-субъединицей, блокируя ее взаимодействие с IL-13 и IL-4 и вызывая торможение сигнальных путей, подавляя активность JAK/STAT и уменьшая каскад воспаления. В результате блока сигнальных путей IL-4/IL-13 моноклональное антитело уменьшает концентрации инициаторов Т2-воспаления: иммуноглобулина E, периостина, множественных провоспалительных цитокинов и хемокинов. При хронизации воспалительного процесса синтез цитокинов IL-13 и IL-4 возможен благодаря врожденным лимфоидным клеткам 2-го типа, Т-хелперам 2-го типа, тучным клеткам, эозинофилам и В-клеткам, ключевым Th0-лимфоцитам. Все это в последующем приводит к снижению миграции эозинофилов в ткани, уменьшению активации B-лимфоцитов и синтезу IgE, с гиперсекрецией слизи и ремоделированием тканей. Изучение фенотипа заболевания способствует пониманию особенностей клинической картины, оценка которых является важным критерием эффективности лечения и объяснения побочных эффектов терапии.

Заключение

При включении в лечение ПРС моноклональных антител исключительную важность представляет собой диагностика сопутствующих соматических заболеваний врачами смежных специальностей. Необходима оценка иммунологического статуса пациента для выявления как нежелательных явлений, так и прогнозирования кратковременных и долгосрочных последствий применения таргетной терапии.