Factors of mild and moderate course of COVID-19 in non-immunized persons

Full Text

Введение

Известно, что тяжесть течения коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19), как и другие особенности болезни: риск возникновения жизнеугрожающих состояний, специфика лечения, подходы к реабилитации – ассоциированы с различными факторами [11]. Скрининговые и многоцентровые исследования, метаанализы и систематические обзоры последних лет показали необходимость всестороннего изучения проблем, формирующих общий пул знаний о пандемии COVID-19 и ее отдаленных последствий.

Ретроспективное изучение особенностей течения COVID-19 разной степен тяжести в отсутствие специфической иммунопрофилактики может представлять интерес для сравнительного исследования с данными, полученными при использовании вакцин [9]. Целью данной работы стал сравнительный анализ особенностей легкого и среднетяжелого течения инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 в отсутствие иммунизации против новой коронавирусной инфекции с изучением возможности бинарной классификации.

Материалы и методы

Международные и российские нормативные документы (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации и ее последующие редакции, документы Организации Объединенных Наций, касающиеся прав пациента, Приказ МЗ РФ № 266 от 19.06.2003 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации») легли в основу решения этического комитета медицинского учреждения для принятия решения об одобрении исследования, в котором жизнь и здоровье пациентов не должны были подвергаться опасности. Респонденты, участвовавшие в имперсональном научном исследовании, добровольно подписали форму информированного согласия. Экспертное заключение о возможности открытого опубликования данных утверждено членами экспертной комиссии ФГБУН ИИФ УрО РАН.

Ввиду преимуществ контролируемого исследования, изучены клинико-лабораторные данные медицинских работников ГАУЗ СО «ДГКБ № 9» г. Екатеринбурга, однократно переболевших новой коронавирусной инфекцией в период с апреля по ноябрь 2020 года – всего 59 человек. Возбудитель заболевания – вирус SARS-CoV-2, дельта-штамм – циркулирующий вариант первой волны пандемии COVID-19 на территории Свердловской области. Все случаи верифицированы молекулярно-генетическим методом: биологический материал рото- и носоглотки исследован путем выполнения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (реагенты ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора). Инструментальное подтверждение диагноза включало метод компьютерной томографии. Специфическая иммунопрофилактика COVID-19 отсутствовала, вакцин к новой коронавирусной инфекции не было. Для предупреждения заражения, согласно действовавшим на момент исследования временных методических рекомендаций МЗ РФ [4], использованы средства индивидуальной защиты (маски, щитки, очки, перчатки), меры физико-химического воздействия (дезинфицирующие растворы, ультрафиолетовое облучение), а также средства неспецифической иммунопрофилактики (умифеновира гидрохлорида моногидрат, IFNa-2b человеческий рекомбинантный, аскорбиновая кислота, ацетат цинка, колекальциферол (Colecalciferolum), риамиловир/триазаверин). Инфицирование происходило преимущественно в условиях выполнения профессиональной деятельности – оказания неотложной медицинской помощи больным, предварительно не обследованным на наличие рибонуклеиновой кислоты или антигенов вируса SARS-CoV-2. Изучены анкеты, заполненные медицинскими работниками, касающиеся преморбидного статуса (наличия заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, иммунной систем, имеющихся зависимостях), характера течения новой коронавирусной инфекции (синдромы, терапия) и ее постморбидных осложнений (постковидный синдром, обострение хронических и возникновение новых заболеваний). Оценка постковидных изменений произведена через 2-3 месяца после перенесенного COVID-19.

Среди обследованных пациентов отсутствовали реанимационные больные, согласно действующей классификации [5] тяжесть перенесенной инфекции была легкой или среднетяжелой. В целях сравнительного анализа особенностей течения COVID-19 в отсутствие специфической иммунопрофилактики в группу № 1 были отнесены 33 человека (55,9% от всех обследованных) с легким течением новой коронавирусной инфекции (без пневмонии), в группу № 2 – 26 человек (44,1% от всех респондентов) со среднетяжелым течением болезни – перенесших вирусную пневмонию.

Медианный возраст и его межквартильный размах в группе № 1 был 42 (32-50) года, в группе № 2 – 47 (42-59) лет. В группе № 1 было 4 представителя мужского пола (12,1% от численности группы), в группе № 2 – 5 человек (19,2% от состава группы № 2). Медианный индекс массы тела и его межквартильный размах для группы № 1 составил 24,9 (22,7-28,4) кг/м², для группы № 2 – 29,4 (24,3-31,4) кг/м².

В группе № 1 было 11 врачей (33,3% от числа людей в группе), 18 медицинских сестер (54,5%), 2 санитарки (6,1%) и 2 человека иного персонала (6,1%). Группа № 2 включала 6 специалистов с высшим медицинским образованием (23,1%), 14 – со средним медицинским образованием (53,9%) и 6 человек вспомогательного персонала (23,0%). Отличий по медицинскому статусу среди сравниваемых групп не выявлено. Медианный стаж работы в медицинском учреждении и его межквартильный размах для группы № 1 составил 10 (3-22) лет, для группы № 2 – 27 (9-34) лет.

Результаты синтеза антител вследствие инфицирования вирусом SARS-CoV-2 определены с использованием реагентов фирмы АО «Вектор-Бест», Новосибирск: SARS-CoV-2-IgG количественный-ИФА-Бест и SARS-CoV-2-IgM-ИФА-Бест.

Статистические исследования проведены с использованием программы STATISTICA v. 12.5.192.5 (StatSoft Inc., США) в операционной среде Windows 10 (Microsoft Corp., США). По причине неподтверждения в ряде случаев гипотезы о нормальности распределения данных, для унификации представления сведения в целом, применены непараметрические методы. Для численного описания результатов использованы медиана (Me) и межквартильный размах (Q_0,25-Q_0,75) данных, в ряде случаев – процент (%) числа случаев от общего количества человек в группе. Сравнение групп № 1 и № 2 произведено с применением критериев Манна–Уитни (Mann–Whitney U Test), Колмогорова–Смирнова (Kolmogorov–Smirnov Test) и Вальда–Вольфовица (Wald–Wolfowitz Runs Test), уровень значимости (p-value) – p_m-w, p_k-s и p_w-w соответственно для этих трех критериев считался приемлемым при величине менее 0,05. Для построения ROC-кривой использована программа GraphPad Prism v. 8.0.2 (GraphPad Software Inc., США).

Результаты и обсуждение

Сравнительная оценка групп базировалась на клинико-лабораторных данных.

Установлено, что возраст респондентов имел значимые отличия. Так при среднетяжелом течении болезни пациенты были на 12% старше, что численно соответствовало различию в 5 лет (Mann–Whitney U Test: Z = -2,344, p_m-w = 0,019). Стаж работы по специальности, по-видимому, связанный с возрастом показатель также отличался. На момент заболевания пациенты группы № 2 работали по специальности до 16,5 лет дольше, что было в 2,7 раза больше, чем в группе № 1 (Mann–Whitney U Test: Z = -2,847, p_m-w = 0,004). Для двух сравниваемых групп были установлены гендерные отличия, а именно: у мужчин в 1,5 раза чаще наблюдалось среднетяжелое течение болезни (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -4,286, p_w-w = 0,000).

В каждой группе были респонденты, действовавшие в соответствии с временными методическими рекомендациями [4], используя неспецифические иммунопрофилактические средства. Например, среди пациентов с легким течением болезни таких было 39,4%, а со среднетяжелым течением инфекции – 53,8%. Статистически значимых различий между когортами в использовании препаратов выявлено не было. Установлено, что прием колекальциферола, риамиловира/триазаверина не влияли на тяжесть течения последующей инфекции, а применение IFNa-2b человеческого рекомбинантного для предупреждения инфицирования вирусом SARS-CoV-2 было ассоциировано с последующим легким течением COVID-19 (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -5,352, p_w-w = 0,000). Ухудшало течение новой коронавирусной инфекции одновременное применение нескольких неспецифических иммунопрофилактических средств, в частности аскорбиновой кислоты, соединений цинка, умифеновира гидрохлорида моногидрата (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -5,753, p_w-w = 0,000).

Более высокий индекс массы тела также был ассоциирован с тяжелым течением болезни: у переболевших новой коронавирусной инфекцией с пневмонией показатель был на 18% больше, чем у больных с легким течением COVID-19 (Mann–Whitney U Test: Z = -2,122, p_m-w = 0,034). Наличие гипертонической болезни на момент инфицирования на 70% увеличивало риск среднетяжелого течения COVID-19 (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -3,220, p_w-w = 0,001); в группе № 1 было 18,2% респондентов, имевших данное заболевание, в группе № 2 – таких было уже 30,8%.

Изучение дополнительных сведений о наличии заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, иммунной систем до инфицирования вирусом SARS-CoV-2 не позволило установить новых данных о различии групп № 1 и № 2, вместе с тем удалось обнаружить, что наличие аллергических заболеваний в анамнезе не влияло на тяжесть инфекционного процесса, так же как и частота заболеваемости сезонными ОРВИ в годы, предшествующие пандемии COVID-19.

Одним из использованных диагностических методов был инструментальный. Согласно результатам компьютерной томографии, изменений тканей легких в группе № 1 выявлено не было, а при среднетяжелом течении инфекционной болезни медиана и межквартильный размах поражения площади легочной ткани составили 19 (10-25) %, что имело значимые различия с данными при легком течении COVID-19 (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -6,951, p_w-w = 0,000, Kolmogorov–Smirnov Test: D = 0,956, p_k-s = 0,000, Mann–Whitney U Test: Z = -6,504, p_m-w = 0,000).

Частота неврологических расстройств при COVID-19 в группах варьировала от 18,2% до 42,3% от всех изученных случаев, однако значимых различий между группами выявить не удалось.

Установлено, что к моменту оценки постковидных изменений: в группе № 1 через 60 (24-90) суток после болезни, в группе № 2 – спустя 60 (20-89) суток – трудоспособность полностью восстановилась у 81% больных, частично восстановилась в группе № 1 – у 12,1% респондентов, в группе № 2 – у 19,2%, что имело значимые отличия (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -2,954, p_w-w = 0,003) и не восстановилась полностью у 6,1% респондентов с легким течением болезни. Несмотря на то, что на утомляемость после болезни и появление мышечных и суставных болей после инфекции в группе № 2 жаловались почти вдвое чаще: 65,4% против 36,4% и 46,2% против 27,3% соответственно, значимых различий между когортами выявлено не было. Новых заболеваний после легкого течения COVID-19 не наблюдалось, при среднетяжелом течении было зарегистрировано 4 случая (15,4% от всех в группе), в частности отмечались изменения деятельности сердечно-сосудистой (гипертоническая болезнь), нервной (нарушение работы органов чувств) и иммунной (аллергические реакции) систем (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -5,618, p_w-w = 0,000). Хронические заболевания активировались после легкого течения новой коронавирусной инфекции в одном случае (3% от всех наблюдений), при среднетяжелом – у 3 больных (11,5%), что имело значимые различия (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -5,085, p_w-w = 0,000). К таким заболеваниям относились болезни сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата (остеохондроз), желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь), органов дыхания (длительный кашель). В этот же период, т. е. через 2 месяца после COVID-19 – обе группы были проанализированы на наличие антител к возбудителю заболевания – вирусу SARS-CoV-2. При легком течении болезни IgM через 60 суток после болезни не выявлялись, в группе № 2 – у двух пациентов были обнаружены антитела в количестве 4,6-4,8 BAU (binding antibody units)/мл (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -5,885, p_w-w = 0,000). Медианные значения и межквартильный размах концентрации IgG в группе № 1 соответствовали значениям 5,2 (5,0-5,5) BAU/мл, в группе № 2 – 17,5 (12,4-19,5) BAU/мл (Wald–Wolfowitz Runs Test: Z = -6,151, p_w-w = 0,000, Kolmogorov–Smirnov Test: D = 0,951, p_k-s = 0,001, Mann–Whitney U Test: Z = -5,527, p_m-w = 0,000).

Применение статистических методов исследования позволило решить задачу бинарной классификации больных: с легким и среднетяжелым течением COVID-19, которая включает использование данных 6 наиболее значимых критериев оценки, а именно: возраста (количества полных лет), гендерной принадлежности (с использованием двоичного кодирования), индекса массы тела (в размерности кг/м²), наличия сведений о гипертонической болезни, превентивного использования IFNa-2b человеческого рекомбинантного в профилактических целях, а также данных результатов компьютерной томографии на момент заболевания (٪ поражения тканей легких) (рис. 1). Площадь под кривой (area under the ROC curve) составила 0,909, стандартная ошибка (Std. Error) – 0,039, доверительный интервал (95٪ confidence interval) – 0,831-0,987, p < 0,0001.

 

Рисунок 1. Результаты применение ROC-анализа для решения задачи бинарной классификации больных с легким и среднетяжелым течением COVID-19

Figure 1. Results application of ROC analysis to solve the problem of binary classification of patients with mild and moderate COVID-19

 

Изучение особенностей течения коронавирусной инфекции, вызвавшей пандемию, продолжается. Сравнительный анализ случаев заболевания до иммунизации и после ее проведения, показал, что перенесенная инфекция приводит к меньшему защитному эффекту при последующих контактах с вирусом, чем вакцинация [7], что предопределяет необходимость сравнительного анализа имеющихся данных и установления причин. В предшествующих исследованиях показано, что тяжесть течения COVID-19 связана с такими факторами, как возраст, наличие сопутствующих заболеваний и мужской пол [6], что подтверждается результатами этого исследования. Более того, эти факторы могут выступать в качестве критериев бинарной классификации больных в оценке тяжести инфекции. Установлено, что полученные результаты позволяют производить классификацию с точностью распознавания до 90,9% (p < 0,0001), что является высокопроизводительной моделью. Площадь под ROC-кривой – статистический показатель, представляющий вероятность правильной оценки в изучении нового случая болезни.

В ранее проведенных исследованиях нами были представлены данные, свидетельствующие о том, что прием колекальциферола, риамиловира/триазаверина с профилактической целью в период начала пандемии не влиял на тяжесть течения COVID-19 [2, 3], что дополнительно подтверждено и в данной работе. Ранее нами также было показано протективное действие IFNa-2b человеческого рекомбинантного в снижении числа случаев неврологических осложнений – вероятности развития аносмии/дисгевзии при заражении вирусом SARS-CoV-2 [1]. По результатам этого исследования, практика применения этого препарата позволила снизить количество случаев среднетяжелого течения COVID-19. Можно полагать, что использование IFNa-2b человеческого рекомбинантного наряду с современными иммуномодуляторами, например, пидотимодом, может быть применено для снижения риска развития тяжелых последствий при инфекции [10].

В связи с тем, что последствия перенесенного COVID-19 регистрируются у пациентов до настоящего времени, особое внимание уделялось изучению проявлений новой коронавирусной инфекции после возвращения к трудовой деятельности. Это один из немногих случаев оценки осложнений инфекции в отсутствие специфической иммунопрофилактики. Выяснилось, что к моменту получения данных: в группе № 1 через 60 (24-90) суток после болезни, в группе № 2 – спустя 60 (20-89) суток – трудоспособность полностью восстановилась у 81% больных, частично восстановилась в группе № 1 – у 12,1%, в группе № 2 – у 19,2%, что имело значимые отличия, не восстановилась полностью у 6,1% респондентов с легким течением болезни. Эти сведения служат дополнительным подтверждением отсутствия зависимости проявления постковидных изменений от тяжести болезни. Данные о появлении новых (до 15,4% от всех в группе) или обострении хронических заболеваний (11,5%), в том числе связанных с деятельностью органов дыхания при среднетяжелом течении инфекции, подтверждались ранее выявленными фактами наблюдения до 2/3 пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID-19, и стойкими нарушениями функции легких через три месяца после выписки [8]. Вместе с тем, различия в частоте случаев появления новых и обострении хронических заболеваний после новой коронавирусной инфекции вступают в некоторое противоречие с положением об отсутствии зависимости постковидных изменений от тяжести болезни. По-видимому, последнее утверждение все-таки не может рассматриваться как аксиома.

Ограничением полученных результатов исследования может являться небольшая выборка данных и отсутствие данных о новых вариантах SARS-Cov-2.

Заключение

Проведенный анализ показал, что:

1. Решена задача бинарной классификации больных с легким и среднетяжелым течением COVID-19 в отсутствие вакцинации (точность распознавания – 90,9%, p < 0,0001).
2. Риск среднетяжелого течения COVID-19 у неиммунизированых лиц обусловлен более высоким возрастом, гендерной принадлежностью к мужскому полу, повышенным индексом массы тела, наличием гипертонической болезни (угроза возрастает на 70%), одновременным использованием сразу нескольких неспецифических иммунопрофилактических средств для предотвращения инфицирования.
3. Hаличие аллергических реакций и частота сезонных ОРВИ не оказывают влияния на тяжесть течения COVID-19.
4. C легким течением инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, ассоциировано профилактическое использование IFNa-2b человеческого рекомбинантного.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность Министру здравоохранения Свердловской области к.м.н. А.А. Карлову, заведующей эпидемиологическим отделом ГАУЗ СО «ДГКБ № 9» г. Екатеринбурга Т.А. Катунцевой, директору ФГБУН «ИИФ» УрО РАН г. Екатеринбурга д.ф.-м.н., профессору О.Э. Соловьевой за помощь в организации данного исследования, профессору Е.Ю. Гусеву за ценные замечания по анализу данных работы, а также сотрудникам ГАУЗ СО «ДГКБ № 9» г. Екатеринбурга, оказавшим содействие в получении сведений о перенесенной инфекции.

About the authors

O. V. Berdiugina

Research Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: berolga73@rambler.ru

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology

Russian Federation, Yekaterinburg

References

Supplementary files