In vitro immunomodulatory effect of Opisthorchis felineus hemozoin on dendritic cells of children with bronchial asthma

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Predominance of the Th2 pathway was noted for adaptive immune response in atopic diseases. The Th2-type response is characterized by increased levels of IL-4, IL-5, IL-13, triggering humoral and cell-mediated immune responses associated with production of IgE, basophils, eosinophils and mast cells. Current research focuses on immunoregulatory potential of helminths and their excretory products, which have potential for the pharmaceutical industry. It is known that the parasite in host organism is able to evade the immune response and it may inhibit, alter and modify the current immune responses in the host by producing immunomodulatory substances. The excretory/secretory products resulting from the co-evolution of the host and parasite, may suppress the type 2 immune response, while activating type 1 and type 17 responses. The immunosuppressive microenvironment created by helminths may not only help them to evade the host immune response, but also prevent serious damage to the body caused by excessive inflammation. The role of liver fluke in reducing inflammation has been shown in allergic diseases. The excretory/secretory molecule of the liver fluke (hemozoin) is a promising product of parasitic origin which has a pronounced immunomodulatory properties: it is a dark brown insoluble biocrystal substance synthesized during the life of hematophagous parasites Rhodnius prolixus, Schistosoma mansoni, Plasmodium falciparum, Echinostoma trivolvis, Haemoproteus columbae, Clonorchis sinensisi and Plasmodium falciparum, Opisthorchis felineus. In this regard, the search for helminth-associated molecules exhibiting immunomodulatory effects with low toxicity and immunogenicity, seems to be an urgent task. The aim of the present study was to establish the effect of O. felineus hemozoin on the cytokine profile of dendritic cells (DCs) in patients with bronchial asthma. It was shown that a combined stimulation of DCs from examined patients with the D. pteronyssinus antigen and O. felineus hemozoin is associated with high levels of Th1 profile cytokines (IL-1β, IFNγ), as well as high activity of Treg cells (IL-10). Hence, the liver fluke hemozoin is able to change the cytokine profile of DCs in patients with bronchial asthma. This property of native hemozoin isolated from O. felineus may be further studied for correction of disorders associated with Th2 polarization of immune response which is a common feature of atopic diseases.

Full Text

Введение

Распространенность БА неуклонно растет и представляет собой глобальную проблему общественного здравоохранения [8, 14, 17]. Механизмы воспаления при аллергических заболеваниях связаны с преобладанием Th2-пути адаптивного иммунного ответа, который характеризуется высоким уровнем IL-4, IL-5, IL-13 [25]. Эти цитокины способствую гиперреактивности бронхов и развитию аллергического воспаления [16].

Гельминты успешно эволюционировали вместе с иммунной системой млекопитающих. Иммуносупрессивная микросреда, создаваемая гельминтами, может не только помочь им избежать иммунного ответа хозяина, но и предотвратить повреждения тканей организма, вызванные чрезмерным воспалением [18, 22, 33, 35]. Макрофаги, дендритные клетки (ДК), Treg-клетки, Breg-клетки и противовоспалительные цитокины способствуют формированию иммуносупрессивного микроокружения [11, 13]. Treg-клетки и Вreg-клетки играют важную роль в поддержании иммунной толерантности организма благодаря секреции противовоспалительных цитокинов IL- 10 и TGF-β [10, 19, 23, 34]. Mолекулы экскреторно-секреторного продукта, возникшие в результате совместной эволюции хозяина и паразита, могут подавлять иммунный ответ 2-го типа, и при этом активировать ответы 1-го и 17- го типов [13, 16, 19, 30]. Эту способность изменять иммунный ответ можно использовать для подавления воспаления при аллергических заболеваниях [33]. В связи с этим, поиск гельминт-ассоциированных молекул, оказывающих иммуномодулирующее действие, при этом обладающих иммуногенностью и низкой токсичностью, представляется актуальной задачей.

Экскреторно-секреторная молекула печеночной двуустки является перспективным продуктом паразитарного происхождения, обладая выраженными иммуномодулирующими свойствами, представляет собой темно-коричневый нерастворимый биокристалл, который синтезируется в процессе жизнедеятельности гематофаговых паразитов, в том числе Opisthorchis felineus [27]. Свойство нативного гемозоина, выделенного из O. felineus, изменять цитокиновый профиль клеток может быть использовано для коррекции состояний, ассоциированных с Th2 поляризацией иммунного ответа, к которым в первую очередь относятся атопические заболевания [31].

Материалы и методы

Участники исследования

Комитет по этике Сибирского государственного медицинского университета (Россия) одобрил исследование под номером 9620. Все участники предоставили письменное согласие. Исследовали кровь 11 больных легкой и средне-тяжелой формой БА и 11 здоровых добровольцев в возрасте 12-17 лет. Пациентам с бронхиальной астмой (≥ 12 лет) был поставлен диагноз «БА» в соответствии с критериями Глобальной инициативы по борьбе с астмой (GINA, 2019) с использованием стандартизированной анкеты и результатов физикальных и лабораторно-инструментальных исследований. Лица, не страдающие атопией и некурящие, без семейного анамнеза астмы/аллергии, были включены в качестве здоровой группы контроля. Все пациенты, включенные в исследование, имели негативные результаты на инфекцию O. felineus при исследовании кала на момент взятия крови. В таблице 1 приведены характеристики групп.

 

Таблица 1. Характеристика участников исследования

Table 1. Characteristics of study participants

Наименование показателя

Name of the indicator

Название группы

Group name

Бронхиальная астма

Bronchial asthma

n = 11

Контроль

Control

n = 11

Возраст

Age in years

13,50±1,13

14,73±1,95

Пол

Females/males

6/5

5/6

ОФВ1, %

FEV1, %

83,12±12,67

–

ПСВ, л/м

PCV, L/m

300,90±59,07

–

IgE ME/мл

IgE ME/mL

476,16±278,41

31,72±26,81

 

Выделение гемозоина

Для экстракции гемозоина использован модифицированный протокол выделения, основанный на отчетах о методах исследования иммуномодулирующей способности гемозоина Schistosoma mansoni и Plasmodium falciparum. Проведено пероральное заражение сирийских хомяков метацеркариями O. felineus (50 метацеркарий / 1 хомяк). Далее выделенных из желчных протоков зрелых трематод промывали трижды 1 × фосфатно-солевым буфером (PBS), а затем 7 мл паразитов ресуспендировали в PBS доведя общий объем до 10 мл. Для получения гомогената зрелых трематод в PBS обрабатывали ультразвуком на льду; данный гомогенизированный продукт подвергали центрифугированию при 1000 × g в течение 60 с при комнатной температуре. Надосадочное содержимое супернатанта переносили в новую пробирку, подвергали центрифугированию при 8000 × g в течение 20 мин, осадок, содержащий Hz, собирали после центрифугирования. Осадок Hz ресуспендировали в PBS и затем подвергали осаждению в хлороформе, метаноле и воде. Осадок Hz ресуспендировали в 2 мл PBS, кратковременно обрабатывали ультразвуком на льду и подвергали воздействию 1%-ной протеиназы K при 37 °C в течение 18 часов. Затем Hz повторно осаждали при 10 000 × g в течение 20 мин и последовательно трижды промывали в PBS, содержащем 2%-ный додецилсульфат натрия (SDS), трижды в 0,1 М NaHCO3 (pH 9,1), содержащем 2,5% SDS, и пять раз в дистиллированной воде. Загрязнение образцов Hz оценивали для белков с помощью окрашенного серебром электрофореза в SDS-полиакриламидном геле (PAGE) и для нуклеиновых кислот с использованием окрашенных бромидом этидия гелей агарозы. Отсутствие контаминации яиц O. felineus подтверждено световой микроскопией. Стандартная кривая была построена с использованием диапазона концентраций гематина, разведенного в 100 мМ NaOH, 2% SDS и 3 мМ EDTA, для которых оптическую плотность при 401 нм измеряли с помощью спектрофотометра. Чтобы определить концентрацию OfHz, поглощение при 401 нм аликвот OfHz, растворенных в 100 мМ NaOH, 2% SDS и 3 мМ EDTA, сравнивали со стандартной кривой.

Выделение моницитов человека и сокультивирование ДК с гемозоином O. felineus

Очистку PBMC человека провели с помощью двухступенчатого градиентного центрифугирования. Периферическую кровь разбавляли сбалансированным солевым раствором Хэнка (HBSS) (1:1), загружали в градиент раствора фиколла (НПП «ПанЭко», Москва, Россия) и центрифугировали в течение 25 мин при 400 × g при комнатной температуре. PBMC собирали, дважды промывали в HBSS (pH 7,4), для проведения магнитного сортинга был добавлен 1 × MACS буффер (20 мл 0,5М ЭДТА, 26 г BSA, 500 мл 1 × PBS). Для получения ДК человека моноциты периферической венозной крови были выделены методом магнитного сортинга с использованием антител CD14. Магнитный сортинг моноцитов произведен с использованием сепарационных колонок MiniMACS, MS типа и набора для выделения CD14+ клеток человека (Miltenyi Biotec, Германия). Выделение фракции Т-клеток выполнено методом магнитного сортинга с использованием антител CD4 с использованием LS-колонок для позитивной селекции и набора для выделения Pan T-клеток человека (Miltenyi Biotec, Германия). Чистота моноцитов составляла 79-87%, как определено с помощью проточной цитометрии количественного определения CD14+ клеток. Моноциты высевали в 24-луночные планшеты в количестве 0,5-1 × 106 клеток/ лунку и культивировали в течение 96 ч в полной среде RPMI 1640, в присутствии GM-CSF (100 нг/мл) и IL-4 (50 нг/ мл) (Sigma, США) в 5% CO2 на воздухе при 37 °C. Т-клетки с добавлением 10% термоинактивированного FBS (HyClone, Thermo Fisher Scientific, США) и диметилсульфоксида (DMSO) (НПП «ПанЭко», Москва, Россия) хранили при -80 °C до момента сокультиворования с ДК. По истечению 96 часов инкубации моноцитов к уже зрелым ДК в среду вносили факторы дифференцировки из расчета TNFα (1 мкл на 500 мкл среды), PGE (2 мкл на 500 мкл среды), IL-1β (2,5 мкл на 500 мкл среды). Далее ДК были прокультивированы с антигеном Dermatophagoides pteronyssinus и антигеном Dermatophagoides pteronyssinus в сочетании с гемозоином. Для этого в лунку 1 вносили 20 мкл дистиллированной воды, в лунку 2 – 10 мкл аллергена Dermatophogoides pteronyssinus 5 HEP/mL (Diater, Испания) и 10 мкл дистиллированной воды, в лунку 3 – 10 мкл аллергена Dermatophogoides pteronyssinus (Diater, Испания) и 10 мкл гемозоина O. felineus с последующей инкубацией в 5% CO2 на воздухе при 37 °C в течение 48 часов. По истечению 48 часов было проведено сокультивирование с Т-клетками. ДК и супернатанты собирали для иммуноанализа через 24 часа; аликвоты супернатантов хранили при -80 °C для анализа уровня цитокинов.

Иммуноанализ на маркеры ДК и секретируемые цитокины

Выделение фракции Т-клеток и ДК человека проведено методом магнитного сортинга. Оценка продукции Т-клетками цитокинов IL-1β, IFNγ, IL-10 с ДК после стимуляции антигеном D. pteronyssinus и антигеном D. pteronyssinus в сочетании с гемозоином O. felineus были определены методом мультиплексного ИФА (Bio-Plex Pro™ Human Cytokine Th1/Th2 Assay).

Статистический анализ

Для сравнения пациентов по уровням секреции отдельных цитокинов в отношении двух групп применялся критерий Манна–Уитни. При сравнении в связанных выборках (между разными типами стимуляции) использовались критерии Вилкоксона и Фридмана. Порог статистической значимости устанавливали на уровне p < 0,05.

Результаты и обсуждение

При сокультивировании ДК больных БА и здоровых добровольцев с антигеном Dermatophagoides pteronyssinus (Der) и антигеном Dermatophagoides pteronyssinus в сочетании с гемозоином (Der-Hz) получены следующие результаты. При стимуляции ДК аллергеном статистически значимо изменялась концентрация IL-1β, IL-10 (p < 0,05). При сокультивировании ДК с аллергеном и гемозоином статистически значимых различий между группами не обнаружено (рис. 1).

 

Рисунок 1. Секреция цитокинов после стимуляции ДК здоровых добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой Der и комбинацией Hz-Der

Примечание. Mock – ДК пациентов без сокультивирования; Der – сокультивирование ДК пациентов с антигеном Dermatophagoides pteronyssinus; Hz-Der – сокультивирование ДК пациентов с антигеном Dermatophagoides pteronyssinus в сочетании с гемозоином. Данные представлены в виде Me (Q0,25-Q0,75).

Figure 1. Cytokine secretion after DCs stimulation of healthy volunteers and patients with bronchial asthma Der and Hz-Der combination

Note. Mock, DCs from patients without co-culture; Der, co-culture of DCs of patients with the Dermatophagoides pteronyssinus antigen; Hz-Der, co-culture of patient DCs with Dermatophagoides pteronyssinus antigen in combination with hemozoin. Data are presented as Me (Q0.25-Q0.75).

 

Наблюдалось значительное усиление экспрессии IL-1β, IFNγ, IL-10 при стимуляции антигеном Dermatophagoides pteronyssinus в сочетании с гемозоином in vitro ДК, выделенных из крови пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с ДК необработанными гемозоином (p < 0,05) (рис. 2).

 

Рисунок 2. Секреция цитокинов после стимуляции ДК пациентов с бронхиальной астмой Der и комбинацией Hz-Der

Примечание. Данные представлены в виде Me (Q0,25-Q0,75); различия значимы при р < 0,05 между группами (критерий Фридмана).

Figure 2. Cytokine secretion after DCs stimulation of patients with bronchial asthma Der and Hz-Der combination

Note. Data are presented as Me (Q0.25-Q0.75); differences are significant at p < 0.05 between groups (Friedman test).

 

Полученные результаты свидетельствуют о том, что гемозоин обладает иммуностимулирующим действием и способствует выработке цитокинов Th1-профиля (IL-1β, IFNγ), а также усиливает активность Т-регуляторных клеток (IL-10).

Эти результаты дополняют более ранние работы, которые продемонстрировали роль Opisthorchis felineus (O. felineus) в модификации течения воспалительных заболеваний [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 13, 26, 31, 32]. Так, на фоне хронической описторхозной инвазии отмечается тенденция к легкому течению атопического дерматита, а применение антигельминтной терапии приводит к рецидиву симптомов болезни. Содержание CD4+CD25highТ-регуляторных клеток у больных атопическим дерматитом, сочетанным с хронической описторхозной инвазией, сопоставимо с аналогичным показателем в группе больных изолированным атопическим дерматитом, а уровень CD4+FoxP3+ статистически значимо преобладает в группе пациентов с сочетанной патологией. Дегельминтизация приводит к более выраженной экспрессии CD4+FoxP3+ и сниженной экспрессии CD4+CD25high, что свидетельствует о компенсаторном усилении активности Т-регуляторных клеток [3, 13]. Хроническая инвазия O. felineus у больных астмой характеризуется высоким уровнем интерлейкинов IL-10, TGF-β и низким уровнем IL-4, IL-5, что сопряжено с меньшей степенью реактивности дыхательных путей [2, 5]. I.V. Saltykova и соавт. в своей работе показали, что стимуляция ДК пациентов с бронхиальной астмой гемозоином печеночной двуустки ассоциирована с высоким уровнем противовоспалительных цитокинов IL-12β, IL-10 [31]. Повышенная продукция IL-10 связана с увеличением количества Treg-клеток при заражении гельминтами [11].

Мы предполагаем, что повышенная продукция IL-1β может быть связана с активацией NLRP3 инфламмасомы [15]. Недавние исследования показали, что активация каспазы-1 воспалительной сомой NLRP3 ослабляет IL-33-зависимое аллергическое воспаление в легких [22, 28, 29]. FoxP3+ регуляторные Т-клетки (Treg), экспрессирующие рецептор интерлейкина (IL)-33 ST2, опосредуют восстановление тканей в ответ на IL-33 [12]. Изменение уровня Treg в периферической крови при астме подтверждает вклад иммунорегуляторных клеточных механизмов в контроль аллергической астмы.

Установлено, что повышенная продукция IFNγ ассоциирована с низким уровнем IL-13 у пациентов с атопией и способствует уменьшению аллергического воспаления [18].

Исходя из этого, функция выбранных нами интерлейкинов является предельно важной для понимания участия механизмов влияния гемозоина на Th1-иммунный ответ при бронхиальной астме. Влияние экскреторно-секреторного продукта Opisthorchis felineus на Th2-профиль еще предстоит изучить.

Заключение

При сокультивировании ДК пациентов больных бронхиальной астмой с аллергеном и гемозоином происходит увеличение уровня изучаемых цитокинов (IL-1β, IFNγ, IL-10) по сравнению с ДК без стимуляции. Это свидетельствует о том, что гемозоин печеночной двуустки обладает иммуностимулирующим действием и способствует активации Th1 – иммунного ответа, а также усиливает выработку Treg-клеток.

×

About the authors

Anasyasia P. Melenteva

Siberian State Medical University

Author for correspondence.
Email: anastasiaymelenteva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-5600-5760
SPIN-code: 3079-5819
ResearcherId: KCY-0258-2024

Postgraduate Student, Department of Faculty Pediatrics with a Course of Childhood Diseases, Faculty of Medicine

Russian Federation, Tomsk

Maria A. Podporina

Siberian State Medical University

Email: podporina.ma@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6398-2481
SPIN-code: 5973-7396
Scopus Author ID: 57193933503

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Faculty Pediatrics with a Course of Childhood Diseases, Faculty of Medicine

Russian Federation, Tomsk

Ludmila M. Ogorodova

Siberian State Medical University

Email: edu@tomsk.gov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2962-1076
SPIN-code: 4362-8431
Scopus Author ID: 7004641487
ResearcherId: S-5058-2016

PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Professor, Department of Faculty Pediatrics with a Course of Childhood Diseases, Faculty of Medicine

Russian Federation, Tomsk

Olga S. Fedorova

Siberian State Medical University

Email: olga.sergeevna.fedorova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7130-9609
SPIN-code: 5285-4593
Scopus Author ID: 57197113883
ResearcherId: AAC-8290-2022

PhD, MD (Medicine), Professor, Vice-Rector for Research and Postgraduate Training, Head, Department of Faculty Pediatrics with a Course of Childhood Diseases, Faculty of Medicine

Russian Federation, Tomsk

References

  1. Гонсорунова Д.С., Огородова Л.М., Фёдорова О.С., Камалтынова Е.М., Белоногова Е.Г., Кремер Е.Э. Участие Т-регуляторных клеток в иммунном ответе при атопическом дерматите // Бюллетень сибирской медицины, 2011. Т. 10, № 4. С. 82-88. [Gonsorunova D.S., Ogorodova L.M., Fyodorova O.S., Kamaltynova Ye.M., Belonogova Ye.G., Kremer Ye.E. T-regulatory cells in atopic dermatitis immune response. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2011, Vol. 10, no. 4, pp. 82-88. (In Russ.)]
  2. Евдокимова Т.А., Огородова Л.М. Влияние хронической описторхозной инвазии на клиническое течение и иммунный ответ при атопической бронхиальной астме у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2005. Т. 84, № 6. С. 12-17. [Evdoklmova Т.А., Ogorodova L.M. Influence of chronic opistorchis invasion upon immune response and clinical presentations of pediatric bronchial asthma. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatrics Journal Named After G.N. Speransky, 2005, Vol. 84, no. 6, pp. 12-17. (In Russ.)]
  3. Кириллова Н.А., Деев И.А., Кремер Е.Э., Огородова Л.М., Черногорюк Г.Э. Субпопуляции Т-регуляторных клеток при бронхиальной астме и гетерогенных фенотипах хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень сибирской медицины, 2011. Т. 10, № 1. С. 48-54. [Kirillova N.A., Deyev I.A., Kremer Y.E., Ogorodova L.M., Chernogoryuk G.E. T regulatory cells subpopulation in bronchial asthma and heterogeneous phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2011, Vol. 10, no. 1, pp. 48-54. (In Russ.)]
  4. Кремер Е.Э., Огородова Л.М., Кириллова Н.А., Хворилова К.В., Перевозчикова Т.В., Файт Е.А. Иммунофенотипическая характеристика дендритных клеток при бронхиальной астме в условиях воздействия экстрактом Opisthorchis felineus in vitro. Вестник Российской академии медицинских наук, 2013. Т. 68, № 5. С. 66-70. [Kremer E.E., Ogorodova L.M., Kirillova N.A., Chvorilova K.V., Perevozchikova T.V., Fajt E.A. Immunophenotypic сharacteristic of dendritic cells in bronchial asthma in conditions of extract Opisthorchis Felineus in vitro. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences, 2013, Vol. 68, no. 5, pp. 66-70. (In Russ.)]
  5. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Э., Фёдорова О.С., Деев И.А., Кремер Е.Э. Влияние инвазии Opistorchis felineus на иммунный ответ при бронхиальной астме // Бюллетень сибирской медицины, 2010. Т. 9, № 3. С. 85-90. [Ogorodova L.M., Freidin M.B., Sazonov A.E., Fyodorova O.S., Deyev I.A., Kremer Ye.E. Opistorchis felineus invasion influence on immunity in bronchial asthma. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2010, Vol. 9, no. 3, pp. 85-90. (In Russ.)]
  6. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Э., Федорова О.С., Гербек И.Э., Черевко Н.А., Рудко А.А., Брагина Е.Ю., Перевозчикова Т.В., Файт Е.А., Лебедева Н.Ю. Изучение распространенности аллергической патологии и описторхозной инвазии и их взаимосвязи у населения Томской области // Бюллетень сибирской медицины, 2006. Т. 5, № 4. С. 48-51. [Ogorodova L.M., Freidin M.B., Sazonov A.E., Fedorova O.S., Gerbek I.E., Cherevko N.A., Roudko A.A., Bragina Ye.Yu., Perevozchikova T.V., Fait Ye.A., Lebedeva N.Yu. Study of occurrence and correlation between allergic diseases and opisthorchiasis in the population of the Tomsk Region. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2006, Vol. 5, no. 4, pp. 48-51. (In Russ.)]
  7. Фёдорова О.С. Распространенность пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза // Бюллетень сибирской медицины, 2010. Т. 9, № 5. С. 102-107. [Fyodorova O.S. Food allergy prevalence in children of opisthorchiasis world region. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2010, Vol. 9, no. 5, pp. 102-107. (In Russ.)]
  8. Шахова Н.В., Кашинская Т.С., Камалтынова Е.М. Распространенность бронхиальной астмы и аллергических заболеваний среди детей // Аллергология и иммунология в педиатрии, 2022. № 2. С. 5-12. [Shakhova N.V., Kashinskaya T.S., Kamaltynova E.M. Prevalence of bronchial asthma and allergic diseases among children. Allergologiya i immunologiya v pediatrii = Allergology and Immunology in Pediatrics, 2022, no. 2, pp. 5-12. (In Russ.)]
  9. Amor D.A.L.M., Santos L.N., Silva E.S., de Santana M.B.R., Belitardo E.M.M.A., Sena F.A., Pontes-de-Carvalho L., Figueiredo C.A., Alcântara-Neves N.M. Toxocara canis extract fractions promote mainly the production of Th1 and regulatory cytokines by human leukocytes in vitro. Acta Trop., 2022, Vol. 234, 106579. doi: 10.1016/j.actatropica.2022.106579. PMID: 35843307.
  10. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998, Vol. 392, no. 6673, pp. 245-252.
  11. Bouchery T., Kyle R., Ronchese F., Le Gros G. The differentiation of CD4(+) T-helper cell subsets in the context of helminth parasite infection. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 487. doi: 10.3389/fimmu.2014.00487.
  12. Faustino L.D., Griffith J.W., Rahimi R.A., Nepal K., Hamilos D.L., Cho J.L., Medoff B.D., Moon J.J., Vignali D.A.A., Luster A.D. Interleukin-33 activates regulatory T cells to suppress innate γδ T cell responses in the lung. Nat Immunol., 2020, Vol. 21, no. 11, pp. 1371-1383.
  13. Fedorova O.S., Janse J.J., Ogorodova L.M., Fedotova M.M., Achterberg R.A., Verweij J.J., Fernández-Rivas M., Versteeg S.A., Potts J., Minelli C., van Ree R., Burney P., Yazdanbakhsh M. Opisthorchis felineus negatively associates with skin test reactivity in Russia-EuroPrevall-International Cooperation study. Allergy, 2017, Vol. 72, no. 7, pp. 1096-1104.
  14. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disabilityadjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med., 2017, Vol. 5, no. 9, pp. 691-706.
  15. Gour N., WillsKarp M. IL4 and IL13 signaling in allergic airway disease. Cytokine, 2015, Vol. 75, no. 1, pp. 68-78.
  16. Griffith J.W., Sun T., McIntosh M.T., Bucala R. Pure Hemozoin is inflammatory in vivo and activates the NALP3 inflammasome via release of uric acid. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 8, pp. 5208-5220.
  17. Kuruvilla M.E., Vanijcharoenkarn K., Shih J.A., Lee F.E. Epidemiology and risk factors for asthma. Respir. Med., 2019, Vol. 149, pp. 16-22.
  18. Li Y., Simons F.E., HayGlass K.T. Environmental antigen-induced IL-13 responses are elevated among subjects with allergic rhinitis, are independent of IL-4, and are inhibited by endogenous IFN-gamma synthesis. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 12, pp. 7007-7014.
  19. Liu J.Y., Li L.Y., Yang X.Z., Li J., Zhong G., Wang J., Li L.J., Ji B., Wu Z.Q., Liu H., Yang X., Liu P.M. Adoptive transfer of dendritic cells isolated from helminth-infected mice enhanced T regulatory cell responses in airway allergic inflammation. Parasite Immunol., 2011, Vol. 33, no. 10, pp. 525-534.
  20. Logan J., Pearson M.S., Manda S.S., Choi Y.-J., Field M., Eichenberger R.M., Mulvenna J., Nagaraj S.H., Fujiwara R.T., Gazzinelli-Guimaraes P., Bueno L., Mati V., Bethony J.M., Mitreva M., Sotillo J., Loukas A. Comprehensive analysis of the secreted proteome of adult Necator americanus hookworms. PLoS Negl. Trop. Dis., 2020, Vol. 14, no. 5, e0008237. doi: 10.1371/journal.pntd.0008237.
  21. Lothstein K.E., Gause W.C. Mining Helminths for Novel Therapeutics. Trends Mol Med., 2021, Vol. 27, no. 4, pp. 345-364.
  22. Madouri F., Guillou N., Fauconnier L., Marchiol T., Rouxel N., Chenuet P., Ledru A., Apetoh L., Ghiringhelli F., Chamaillard M., Zheng S.G., Trovero F., Quesniaux V.F.J., Ryffel B., Togbe D. Caspase-1 activation by NLRP3 inflammasome dampens IL-33-dependent house dust mite-induced allergic lung inflammation. J. Mol. Cell Biol., 2015, Vol. 7, no. 4, pp. 351-365.
  23. Maizels R.M. Regulation of immunity and allergy by helminth parasites. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 3, pp. 524-534.
  24. Maruszewska-Cheruiyot M., Szewczak L., Krawczak-Wójcik K., Głaczyńska M., Donskow-Łysoniewska K. The production of excretory-secretory molecules from Heligmosomoides polygyrus bakeri fourth stage larvae varies between mixed and single sex cultures. Parasit. Vectors, 2021, Vol. 14, no. 1, 106. doi: 10.1186/s13071021046139.
  25. McSorley H.J., Chayé M.A.M., Smits H.H. Worms: Pernicious parasites or allies against allergies? Parasite Immunol., 2019, Vol. 41, no. 6, e12574. doi: 10.1111/pim.12574.
  26. Ogorodova L.M., Freidin M.B., Sazonov A.E., Fedorova O.S., Gerbek I.E., Cherevko N.A., Lebedeva N.Y. A pilot screening of prevalence of atopic states and opisthorchosis and their relationship in people of Tomsk Oblast. Parasitol. Res., 2007, Vol. 101, no. 4, pp. 1165-1168.
  27. Pershina A.G., Saltykova I.V., Ivanov V.V., Perina E.A., Demin A.M., Shevelev O.B., Buzueva I.I., Gutakovskii A.K., Vtorushin S.V., Ganebnykh I.N., Krasnov V.P., Sazonov A.E., Ogorodova L.M. Hemozoin “knobs” in Opisthorchis felineus infected liver. Parasit. Vectors., 2015, Vol. 8, 459. doi: 10.1186/s13071-015-1061-5.
  28. Préfontaine D., Lajoie-Kadoch S., Foley S., Audusseau S., Olivenstein R., Halayko A.J., Lemière C., Martin J.G., Hamid Q. Increased expression of IL-33 in severe asthma: evidence of expression by airway smooth muscle cells. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 8, pp. 5094-5103.
  29. Queiroz G.A., da Silva R.R., Pires A.O., Costa R.D.S., Alcântara-Neves N.M., da Silva T.M., Barreto M.L., Oliveira S.C., Figueirêdo C.A. New variants in NLRP3 inflammasome genes increase risk for asthma and Blomia tropicalis-induced allergy in a Brazilian population. Cytokine X, 2020, Vol. 2, no. 3, 100032. doi: 10.1016/j. cytox.2020.100032.
  30. Ryan S.M., Eichenberger R.M., Ruscher R., Giacomin P.R., Loukas A. Harnessing helminth driven immunoregulation in the search for novel therapeutic modalities. PLoS Pathog., 2020, Vol. 16, no. 5, e1008508. doi: 10.1371/journal.ppat.1008508.
  31. Saltykova I.V., Ittiprasert W., Nevskaya K.V., Dorofeeva Y.B., Kirillova N.A., Kulikov E.S., Ivanov V.V., Mann V.H., Pershina A.G., Brindley P.J. Hemozoin From the Liver Fluke, Opisthorchis felineus, Modulates Dendritic Cell Responses in Bronchial Asthma Patients. Front. Vet. Sci., 2019, Vol. 6, 332. doi: 10.3389/fvets.2019.00332.
  32. Saltykova I.V., Ogorodova L.M., Bragina E.Y., Puzyrev V.P., Freidin M.B. Opisthorchis felineus liver fluke invasion is an environmental factor modifying genetic risk of atopic bronchial asthma. Acta Trop., 2014, Vol. 139, pp. 53-56.
  33. Shi W., Xu N., Wang X., Vallée I., Liu M., Liu X. Helminth therapy for immune mediated inflammatory diseases: current and future perspectives. J. Inflamm. Res, 2022, Vol. 15, pp. 475-491.
  34. van der Zande H.J.P., Zawistowska-Deniziak A., Guigas B. Immune Regulation of Metabolic Homeostasis by Helminths and Their Molecules. Trends Parasitol., 2019, Vol. 35, no. 10, pp. 795-808.
  35. Zakeri A., Hansen E.P., Andersen S.D., Williams A.R., Nejsum P. Immunomodulation by helminths: intracellular pathways and extracellular vesicles. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2349. doi: 10.3389/fimmu.2018.02349.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Cytokine secretion after DCs stimulation of healthy volunteers and patients with bronchial asthma Der and Hz-Der combination

Download (79KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Cytokine secretion after DCs stimulation of patients with bronchial asthma Der and Hz-Der combination

Download (118KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Melenteva A.P., Podporina M.A., Ogorodova L.M., Fedorova O.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.