Personalized diagnostics and therapy of children with allergopathology in the Kaliningrad region

Full Text

Введение

Аллергопатология – это мультифакториальная группа заболеваний, включающая в себя клинические проявления со стороны кожи, желудочно-кишечного и респираторного трактов. В основе этой группы заболеваний лежат механизмы гиперчувствительности I, V и VI типа [7]. Реализация гиперчувствтельности может быть по IgE-ассоциированному и не-IgE-опосредованному пути. Эти заболеваний могут проявляться схожей клинической картиной, кроме того, их необходимо дифференцировать с инфекционным синдромом первичных иммунодефицитов, с дебютом аутоиммунной патологии, ринопатией, ассоциированной с эндокринными заболеваниями, ферментопатиями. Ввиду возможной вариабильности течения гиперчувствительности и комбинации различных патогенетических путей группа детей с аллергическим ринитом неоднородна и не всегда отвечает на терапию в ожидаемой мере [4]. Поэтому дифференциальная диагностика этих болезней является достаточно сложной задачей в практике врача-иммунолога.

Основными жалобами при обращении к врачу – аллергологу-иммунологу являются заложенность носа, длительный кашель и затруднения дыхания из-за рецидивирующих бронхообсрукций.

В связи с вышеуказанным нами предпринята попытка внедрения простого и доступного алгоритма дифференциальной диагностики аллергического ринита, персистирующего, IgE-опосредованного, с инфекционным синдромом, затяжным, протекающим с длительным кашлем, продолжающимся более четырех месяцев.

Целью нашего исследования было разработать персонифицированный подход к диагностике и терапии у детей с проявлениями ринита и длительного кашлевого синдрома.

Материалы и методы

Всего в исследование было включены 53 ребенка в возрасте от 2 до 18 лет, обратившихся к врачу – аллергологу-иммунологу с ведущей жалобой на заложенность носа и длительный кашель. Средний возраст детей был 8,04 ± 3,74 года. Соотношение мальчиков и девочек было сопоставимое (27:26).

На первом этапе нами исключались инфекционные причины гиперчувствительности. С этой целью всем пациентам проведено обследование, включавшее: копрограмму, соскоб на энтеробиоз, общий анализ крови, посев на аэробную и анаэробную флору из миндалин и носовых путей.

Вторым шагом была аллергодиагностика у детей исследуемой группы, которая включала: риноскопию, риноцитограмму, определение уровня иммуноглобулина Е общего и специфического. Для определения специфических IgE использовались диагностические панели Protia (PROTIA inc., Ю. Корея): «Атопическая» – 44 аллергена, «Респираторная» – 64 аллергена, «Пищевая» – 72 аллергена и «Мультипанель» на 107 аллергенов. Для исключения первичной лактазной недостаточности у детей с нарушениями со стороны пищеварительной системы, нами рекомендовалось исследование полиморфизма регуляторной области гена LCT (c.-13910C > T), ассоциированного с непереносимостью лактозы [3, 9].

В зависимости от симптоматики, дополнительно назначались другие исследования: определение уровня сывороточных IgA, IgG, IgM, ПЦР на наличие вирусов ВЭБ и ЦМВИ на слизистой носа и другие серологические и биохимические исследования, определение ферритина и витамина D в сыворотке крови. Диагностика анемии проводилась на основании клинических рекомендаций.

Результаты обрабатывались в стандартных приложениях программы Microsoft Excel.

Результаты и обсуждение

При первичном обращении у всех 53 детей отмечалась заложенность носа, длительное нарушение носового дыхания, кашель более 4 месяцев.

По результатам осмотра и сбора анамнеза было установлено, что ринит у всех сочетался с постназальным затеканием (n = 53, 100%), у 20 пациентов отмечались эпизоды бронхообсрукций и ларингоспазма. Бронхообсруктивный синдром отмечен у 13 пациентов (24%), наличие бронхиальной астмы было констатировано у 7 детей (13,2%). Практически все дети исследуемой группы имели гнойное отделяемое из носа. У 13 (24,5%) детей родители жаловались на персистирующее нарушение стула (каждые 2-3 недели). Явления дерматита наблюдались у 16 детей (30,2%). Первичные обращения с данными жалобами к врачам (педиатру, оториноларингологу, гастроэнтерологу, дерматологу) были по месту жительства, затем они были направлены на прием к врачу – аллергологу-иммунологу.

На первом этапе диагностики нами исключались инфекционно-инвазивные причины клинических проявлений, такие как гельминтозы, паразитозы, хронические очаги бактериальной и/или грибковой инфекции. С этой целью проводились посевы из носа на патогенную флору, копрограмма, кал на выявление глистно-протозойных инвазий, соскобы с перианальных складок на выявление энтеробиоза. Выявлено по одному случаю энтеробиоза и аскаридоза. У двух пациентов – инвазия лямблиями. Этим детям и членам их семей была назначена соответствующая курсовая антипаразитарная терапия и повторные контрольные исследования.

По результатам посевов на условно-патогенную и патогенную аэробную и анаэробную флору из носоглотки было выявлено присутствие бактериальной флоры на слизистых оболочках верхнего отдела респираторного тракта у 20 пациентов: Staphilococcus aureus – у 11 детей, Klebsiella pneumonia – 1, Neisseria subflava – 2, в зеве: Streptococcus pneumonia – 3, Staphilococcus aureus – 4, Neisseria subflava – 2. Грибково-бактериальные комбинации (Candida albicans или Candida tropicans и Staphilococcus aureus, иногда с Streptosoccocus epidemalis) – у 7 детей, которые страдали рецидивами хронического тонзиллита. Наиболее редко встречалась грибковая флора на слизистой носовой полости, она была отмечена у 3 детей, у которых определен массивный рост Candida albicans – 1, Candida tropicans – 2. Выявленная бактериальная флора, как правило, отличалась полирезистентностью, приходилось использовать в терапии антибиотиков 2-3 ряда, комбинируя их с интраназальными антисептиками, промыванием миндалин у оториноларинголога. Для профилактики повторных бактериальных осложнений ринита назначались курсы бактериальных лизатов, вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции, повторные контрольные исследования посевов флоры, санация хронических очагов инфекции у других членов семьи.

После комплексной санации носовой полости и ротоглотки, полное выздоровление отмечалось у 3 детей – купировались симптомы заложенности носа и сухости слизистых, отделяемое из носа и кашель больше не беспокоили пациентов. У этих детей не было выявлено других коморбидных состояний, которые бы отягощали течение ринита и явление постназального затекания. Далее пациенты были направлены для наблюдения ЛОР-специалистом. У остальных пациентов с хронической патогенной флорой отмечалось облегчение тяжести симптомов ринита, кашлевой синдром сохранялся у тех детей, которые страдали гастроэзофагиальной рефлюксной болезнью – 4 пациента, с гиперчувствительностью дыхательных путей, ассоциированных с постназальным затеканием, а также с 8 пациентов бронхиальной астмой.

Дети, чьи родители отмечали регулярное нарушение стула, неустойчивый стул – 9, запоры – 2, наблюдались педиатром и/или гастроэнтерологом с диагнозами: «синдром избыточного бактериального роста» или «аллергия к белку коровьего молока». Важным моментом для верификации этиологии нарушения пищеварения стала дифференциальная диагностика между врожденной лактазной недостаточностью (алактазии) и вторичной, развившейся на фоне аллергической, алиментарной и/или другой энтеропатии [3, 5, 10].

У 8 детей была диагностирована первичная врожденная лактазная недостаточность – полная алактазия (генотип СС). У 5 пациентов была констатирована врожденная гиполактазия (генотип СТ). Известно, что неполная пенентрантность данного гена ассоциируется с выделением лактазы до 50-80% нормофлорой кишечника, но при хронических воспалениях может наблюдаться явление стресса микробиоты и потеря ее многообразия с расширением условно-патогенного спектра микроорганизмов. Всем детям с гипо- и алактизией была рекомендована пожизненно диета с исключением лактозо-содержащих продуктов и лекарственных препаратов. При погрешности в соблюдении безлактозной диеты рекомендована заместительная терапия ферментом лактазой, пребиотиками с содержанием бифидобактерий и лактобацилл [5]. В динамике у детей наступила ремиссия по диспепсическим явлениям.

Коррекция кишечных нарушений привела к существенному облегчению явлений ринопатии у всех пациентов с алиментарным и аллергическим энтероколитом. Полное исчезновение жалоб отмечалось у 4 пациентов из 13, что подчеркивает существенную связь микробиоты и лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми по оси GALT-BALT-NALT [2]. У оставшихся 9 пациентов в последующем была выявлена другая респираторная аллергосенсибилизация.

Одними из наиболее частых коморбидных заболеваний, повышающих чувствительность к патогенной флоре, являются железодефицитные состояния. При персистирующих инфекциях развивается вторичная железоперераспределительная анемия. А при аллергическом и алиментарном воспалении в желудке нарушается процесс окисления атома железа из 2-валентного в 3-валентное, в результате чего не происходит всасывание железа в двенадцатиперстной кишке. По этой причине у детей при аллергопатологии нередко встречаются коморбидные железодефицитные состояния, а следовательно, вторичное повышение восприимчивости к бактериальной инфекции. Для выявления латентного течения железодефицита нами использовалось определение уровня ферритина и общий анализ крови. Среди обследованных 6 детей имели латентный железодефицит. У троих детей впоследствии была подтверждена аллергосенсибилизация. Анемия легкой степени в сочетании с нейтропенией была верифицирована у 1 ребенка из этой группы, имевшего значительную выраженность аллергической реакции.

Известно, что витамин D участвует в восстановительных реакциях организма, в результате чего при его дефиците начинает преобладать перекисное окисление, как один из аспектов гиперчувствительности. Это проявляется не только со стороны кожи и слизистых, но и нервной системы. Соответственно, дебют дерматита может происходить не только в результате реакций гиперчувствительности, но и вследствие дефицита витамина D. Поэтому, кроме выявления IgE-сенсибилизации, важным диагностическим этапом является определение уровня витамина D в сыворотке крови. При оценке уровня витамина D у исследованных пациентов оказалось, что у 7 детей с дерматитом дефицит витамина D не наблюдался, у 9 детей с дерматитом (16,67%) дефицит витамина D выявлен. В последующем у 5 из них выла выявлена IgE-сенсибилизация. При регулярном употреблении витамина D и К2 родители отмечали улучшение состояния кожи и эмоциональной сферы. В случаях с дерматитами были рекомендованы эмоленты соответственно степени проявлений и лекарственные формы, с учетом тяжести дерматита.

Следующим этапом в диагностике и коррекции лечения наших пациентов была аллергодиагностика. Аллергосенсибилизация была подтверждена у 31 ребенка (рис. 1, см. 3-ю стр. обложки). По структуре аллергены были разделены нами на группы: бытовые, эпидермальные, растительные аллергены деревьев, луговых трав, сорных трав, плесени, пищевые аллергены, аллерген стафилококкового энтеротоксина В, аллергены кандид, пекарские дрожжи.

 

Рисунок 1. Структура аллергосенсибилизации по группам аллергенов

Примечание. Цифры обозначают абсолютное количество детей с сенсибилизацией указанным аллергенам.

Figure 1. Structure of allergosensitization by allergen groups

Note. The numbers indicate the absolute number of children with sensitization to the specified allergens.

 

В структуре сенсибилизации, ожидаемо, наиболее часто встречалась повышенная чувствительность к аллергенам домашней пыли (d1 и d2), (n = 19; 61,3%), связанная с круглогодичной экспозицией аллергенов.

В результате хронического аллергического воспаления нарушается баланс состава микробиоты носовой полости, что приводит к формированию хронического очага условно-патогенной и патогенной флоры. У таких пациентов были выявлены антитела IgE-класса к стафилококковому энтеротоксину В, пекарским дрожжам, к Candidaе albicans. Такая инфекционно-аллергическая реакция встречалась в случаях с очень высокой сенсибилизацией 5-6 класса к клещам домашней пыли. Это ассоциируется с декомпенсированным клиническим течением аллергического ринита и присоединением вторичной условно-патогенной флоры.

Второе рейтинговое место занимала пищевая сенсибилизация, отмеченная у 15 (48,4%) пациентов. Преимущественно это была сенсибилизация к продуктам растительного происхождения – яблоку, персику, орехам, ржи, пшенице и др. (n = 12; 38,7%). Как правило, сенсибилизация к пищевым аллергенам сочеталась с перекрестной респираторной реакцией к аллергенам деревьев, луговых и сорных трав, что соответствует молекулярной природе и наличию PR-10 белка в их структуре.

Следует отметить, что в диагностической панеле «Атопия» (реактивы производства PROTIA inc., Ю. Корея, методом иммуноблоттинга) используется смесь аллергенов ольха-береза, а в «пищевой», «респираторной» и «мульти»-панелях есть аллергены отдельных деревьев. В тех случаях, когда клинические проявления обострения ринита и бронхообструктивного синдрома соответствовали весеннему периоду паллинации деревьев, сенсибилизация не была выявлена при тестировании со смесью ольха-береза (tx), но при молекулярной диагностике с использованием молекул f95 (персик) и f49 (яблоко) наблюдалась реакция 2-3-го класса, что соответствует оральному аллергическому синдрому у этих пациентов (n = 2; 6,45%).

К эпидермальным аллергенам сенсибилизация констатирована у 14 детей (45,2%), из них наиболее выраженная и чаще встречаемая была сенсибилизация к аллергенам кошки (n = 12), причем в 50% случаев она была выше 4 класса сенсибилизации с ярко выраженными клиническими проявлениями. В 6 случаях выраженная аллергосенсибилизация к аллергенам кошек сопровождалась значительно менее выраженной чувствительностью к аллергенам собак, а в 5 из них – и пищевой сенсибилизацией к свинине. Аллергосенсибилизация к эпидермису собак наблюдалась у 7 пациентов (22,58%), сенсибилзация была 1-2-го класса у большинства детей, только у 2 детей был 4-й класс сенсибилизации.

Количественную сенсибилизацию к группам аллергенов мы отоброзили на рисунке 2 (см. 3-ю стр. обложки), на одну группу аллергенов сенсибилизация была выявлена у 6 детей, на 2 группы аллергенов – 9 детей, на 3 группы аллергенов сенсибилизация встречалась у 10 ребят, на 4 группы аллергенов чувствительность была у 4 пациентов, и у 1 ребенка была сенсибилизация на 5 групп аллергенов (рис. 2, см. 3-ю стр. обложки).

 

Рисунок 2. Аллергосенсибилизация детей с тяжелым ринитом к группам аллергенов по результатам изучения уровня IgE

Примечание. На диаграмме указано абсолютное количество детей с сенсибилизацией к группам аллергенов.

Figure 2. Allergosensitization of children with severe rhinitis to groups of allergens according to the results of studying the IgE level

Note. The diagram shows the absolute number of children with sensitization to allergen groups.

 

В наше исследование не вошли дети с классическими проявлениями поллиноза, так как их состояние здоровья позволяло в осенне-зимний период, вне периода паллинации, провести кожные пробы с растительными аллергенами и верифицировать сенсибилизацию. В связи с этим, по результатам нашего исследования моносенсибилизация на деревья или на отдельные травы не была выявлена.

В тех случаях, когда аллергосенсибилизация не была верифицирована (n = 23; 42,59%), были выявлены другие этиологические факторы гиперчувствительности. Ринопатия у этих детей ассоциировалась с синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике, в результате чего страдала микробиота ребенка и его резистентность к инфекциям респираторного тракта.

В тех случаях, когда нами были определены диагностически значимые аллергены, детям рекомендовалась аллергенспецифическая иммунотерапия сублингвальными препаратами (СЛИТ). В нескольких случаях родителей устраивал эффект от проводимой лекарственной терапии и диетотерапии, поэтому ими откладывался старт СЛИТ.

За год наблюдения в динамике получили СЛИТ аллергенами домашней пыли – 12 человек, аллергенами березы – 5, смесью аллергенов луговых трав – 3, полынью – 1 ребенок. У некоторых пациентов совмещалась терапия СЛИТ с интраназальными глюкокортикостероидами, некоторым добавлялись антигистаминные препараты и антилейкотриеновые для предупреждения рецидивов бронхообстуктивного синдрома. После первого курса СЛИТ у всех пациентов отмечалось значительное облегчение симптомов. Ремиссия по БОС в течение 8 месяцев сохранялась у всех пациентов с бронхиальной астмой, наблюдались лишь единичные эпизоды БА у 3 больных.

В 23 случаях с невыявленной аллергосенсибилизацией были верифицированы другие причины возникновения схожих симптомов. В частности, врожденная лактазная недостаточность, хроническая рефлюксная болезнь, хроническое носительство патогенной бактериальной флоры, нарушение осанки, рецидивирующее течением герпетической инфекции, железодефицитные состояния и другое.

Заключение

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

Аллергообследование методом мультиплексного анализа (PROTIA Inc., Ю. Корея) является достаточно информативным и доступным для обследования пациентов с аллергосенсибилизацией, для выбора дальнейшей тактики ведения и аллергенспецифической иммунотерапии.

При подозрении на чувствительность к деревьям, необходимо выбирать панели с отдельными позициями аллергенов береза и ольха.

Дети, страдающие длительным кашлем, для выявления коморбидных состояний, влияющих на течение аллергопатологии должны тщательно обследоваться у таких специалистов, как гастроэнтеролог, оториноларинголог, инфекционист, что необходимо для грамотной коррекции состояния здоровья пациента.

Для верификации тяжелого декомпенсированного аллергического ринита с повышенной чувствительностью к возбудителям инфекционных заболеваний необходимо проведение риноцитограммы, посевов на условно-патогенную и патогенную флору с определением устойчивости к антибиотикам для подбора эффективной санации.

Генетические дефекты пищеварения, ферментопатии и другие нарушения обмена следует учитывать при выборе рациона питания и формирования диеты для пациента.

Диетотерапия – один из важнейших этапов лечения аллергического и неаллергического ринита, ассоциированного с расстройствами пищеварения.

About the authors

A. Z. Marhaichuk

Children’s Regional Hospital of the Kaliningrad Region; Immanuel Kant Baltic Federal University

Author for correspondence.
Email: ayshat.90@mail.ru

Allergist-Immunologist, Consultative and Diagnostic Center; Senior Researcher, Center of Immunology and Cell Technologies

Russian Federation, Kaliningrad; Kaliningrad

A. Yu. Gorbunova

Saint Petersburg Pasteur Institute; City Polyclinic No. 117

Email: ayshat.90@mail.ru

Assistant Researcher, Laboratory of Molecular Immunology; Allergologist-Immunologist

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

A. G. Goncharov

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: ayshat.90@mail.ru

PhD (Medicine), Senior Researcher, Center for Immunology and Cellular Biotechnologies

Russian Federation, Kaliningrad

I. A. Tuzankina

Children’s Regional Clinical Hospital No. 1; Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: ayshat.90@mail.ru

PhD, MD (Medicine), Professor, Honored Worker of Science of the Russian Federation, Chief Researcher, Laboratory of Immunology of Inflammation; Chief Pediatric Immunologist of the Ministry of Health of the Sverdlovsk Region, Allergologist-Immunologist

Russian Federation, Yekaterinburg; Yekaterinburg

References

Supplementary files