Parameters of chronic systemic inflammation in patients with different compensation degree of insulin resistance

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

The paper presents an analysis of systemic inflammatory markers (SIM) in patients with insulin resistance classified into various compensation degrees of chronic metabolic disorders (decompensated and compensated type 2 diabetes mellitus – DM2, prediabetes). Our aim was to analyse the features of chronic SIM marker production in patients with different stages of insulin resistance, i.e., prediabetes, compensated DM2 and decompensated DM2. Materials and Methods: The study included patients with hyperglycemia, who were divided into 3 groups according to blood glucose and glycated hemoglobin levels (26 patients with prediabetes, 34 cases with compensated DM2 and 29 persons with decompensated DM2). The control group included healthy blood donors (n = 89). Serum concentrations of C-reactive protein (CRP), interleukins IL- 6, IL- 8, IL- 10, tumor necrosis factor alpha (TNFα), D-dimer, troponin I, myoglobin, cortisol, and procalcitonin were determined by enzyme immunoassay. The results of the study showed that most markers of systemic inflammation in all three groups of patients with pathological insulin resistance exceeded those in the control group. The most intense variations were observed with markers of systemic inflammatory response (CRP, IL- 6, IL-8 and TNFα) and microthrombosis (D-dimer). Their production elevated as soon as at the pre-diabetes stage and increased as glycemic disturbances progressed. The increased serum procalcitonin concentration in DM2 is presumably may be caused by translocation of bacterial antigens from the intestine as a result of enterocyte damage. Cortisol levels in most patients remained within reference values and did not differ significantly depending on the stage of insulin resistance. The same trend was observed for systemic alteration markers – myoglobin and troponin I, which may be considered as a good prognostic sign. In response to metabolic changes, there is a systemic activation of proinflammatory mechanisms since early stages of hyperglycemia, This disorder proceeds with increasing signs of insulin resistance. Indices of systemic inflammatory response and microthrombosis showed the most significant changes.

Full Text

Введение

По данным «Федерального Регистра сахарного диабета», на 1 января 2024 года численность пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) в РФ достигла 4 805 659 человек, что соответствует показателю 3211,2 на 100 тыс. населения, и число зарегистрированных случаев заболеваемости СД2 неуклонно растет, несмотря на прогресс в области его лечения и диагностики [2]. Наблюдаемая тенденция дает основание полагать, что существуют патогенетические механизмы, имеющие существенное значение в развитии СД2, которым до сих пор уделяется недостаточное внимание. Анализ литературы показал, что важную роль в патогенезе СД2 и метаболического синдрома (преддиабета) могут играть механизмы развития системного воспаления, в частности приводящие к увеличению в крови уровня С-реактивного белка (CRP) и провоспалительных цитокинов [1, 8]. Ожирение и пожилой возраст являются основными факторами риска инсулинорезистентности, а хроническая гипергликемия и гиперлипидемия являются метаболическим пусковым звеном преддиабета и СД2, инициирующим каскад провоспалительных реакций, включая активацию эндотелиоцитов и макрофагов [9, 10], активацию в этих других клетках сигнального пути NF-kB и усиление продукции провоспалительных цитокинов, в совокупности формирующих порочный патогенетический круг, объединяющий воспаление и инсулинорезистентность [8, 11]. Клинически эти метаболические нарушения и провоспалительные реакции проявляются в повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний [5].

Цель работы – проанализировать особенности продукции маркеров хронического системного воспаления у пациентов с различными стадиями инсулинорезистентности: преддиабет, компенсированный СД2 и декомпенсированный СД2.

Материалы и методы

Пациенты

В исследование включены пациенты с гипергликемией, страдающие ишемической болезнью сердца и/или гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), направленные на консультацию к врачу эндокринологу (n = 89, медиана возраста – 65,5 года). Из исследования исключены пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и/или оперативное вмешательство на сердце или сосудах менее года назад, а также страдающие ХСН IV функционального класса по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), имеющие на момент исследования острые или обострение хронических заболеваний, включая кетоацидоз, диабетическую стопу.

Все пациенты были разделены на 3 подгруппы:

  1. Группа «преддиабет» – пациенты с гипергликемией (уровень глюкозы натощак выше или равен 6,1, но менее 7 ммоль/л в сыворотке и/или уровень постпрандиальной гликемии сыворотки выше или равен 7,8, но ниже 11,1 ммоль/л и уровнень гликированного гемоглобина (HbAlc) ниже 6,5 %), что соответствовало диагнозу «гипергликемии натощак» или «нарушения толерантности к глюкозе» (согласно критериям ВОЗ), но без установленного диагноза «СД2» (n = 26, медиана возраста – 66 лет, соотношение мужчин/женщин – 46%/54%).
  2. Группа «компенсированный СД2» – пациенты с установленным диагнозом «СД2» и находящиеся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Критерий включения в данную группу – уровень гликированного гемоглобина ниже или равен 7% (n = 34, медиана возраста – 68 лет, соотношение мужчин/женщин – 65%/35%).
  3. Группа «декомпенсированный СД2» – пациенты с установленным диагнозом «СД2» и находящиеся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Критерий включения в данную группу – уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) > 7% (n = 29, медиана возраста – 64 года, соотношение мужчин/женщин – 47%/53%).

Контрольную группу составили доноры крови (n = 89, медиана возраста – 32 года, соотношение мужчин/женщин – 55%/45%).

Исследуемые показатели

У пациентов определяли уровни глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1c) и С-пептида натощак и постпрандиально (через 2 часа после еды) по общепринятым методикам. У всех пациентов и лиц контрольной группы в цитратной плазме крови методом иммуноферментного анализа (Lazurite, Dynex Technologies, Inc., США) с использованием реактивов АО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия) измеряли уровни ключевых параметров СВ: С-реактивного белка (CRP), интерлейкинов IL- 6, IL-8, IL-10, фактора некроза опухоли альфа (TNFα), D-димера, кортизола, тропонина I, миоглобина, прокальцитонина (PCT). Исследование проводилось на базе клинико-диагностической лаборатории ООО «Клиника «Уральская».

Статистические методы

Статистический анализ проводили с использованием программного пакета Statistica 12.0 (StatSoft, Inc., США). Распределение данных в группах, оцененное по критерию Шапиро–Уилка, не было нормальным, поэтому в работе использовались непараметрические методы анализа. Данные в таблицах представлены в виде медианы (Ме) и нижнего и верхнего квартилей (Q0,25-Q0,75). Сравнение абсолютных значений независимых выборок производилось с помощью критерия U Манна–Уитни. Результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Большинство исследованных маркеров системного воспаления у пациентов с инсулинорезистентностью превышали таковые в контрольной группе (табл. 1). При этом наиболее выраженные отклонения наблюдались в отношении CRP, провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNFα, свидетельствующие о развитии системной воспалительной реакции, а также маркера микротромбообразования – D-димера. Повышение продукции всех этих цитокинов наблюдалось уже на стадии преддиабета (p < 0,05) по сравнению с контролем и далее достоверно (p < 0,05) нарастало по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена (контроль < преддиабет < компенсированный СД2 < декомпенсированный СД2). Несмотря на то, что медианные значения уровня D-димера находились в пределах референсных значений (до 250 нг/мл), его уровень и частота превышения нормы (250 нг/мл) у пациентов с установленным диагнозом «СД2» значимо превышали таковые у лиц контрольной группы и пациентов с преддиабетом (0% – в контроле, 3,8% – при преддиабете, 29,4% и 24,1% – при компенсированном и декомпенсированном, соответственно. При этом различия между контролем и преддиабетом (с одной стороны) и компенсированным и декомпенсированным СД2 (с другой) были статистически значимы, а между подгруппами СД2 (компенсированный и декомпенсированный диабет) – недостоверны, что обусловливает повышение риска тромботических осложнений у пациентов с СД2. Также наблюдалось прогрессирующее нарастание сывороточной концентрации PCT (контроль < преддиабет < компенсированный СД2 < декомпенсированный СД2). Известно, что продукция PCT повышается в ответ на инфекцию, преимущественно бактериальной этиологии [12]. Поскольку из исследования исключались пациенты с острыми инфекционными процессами, можно предположить, что наблюдаемое повышение уровня PCT связано с нарушением барьерной функции энтероцитов и транслокацией бактериальных антигенов из кишечника, которые наблюдаются уже на ранних стадиях СД2 [3].

 

Таблица 1. Лабораторные показатели в группах, Me (Q0,25-Q0,75)

Table 1. Laboratory values in the groups, Me (Q0.25-Q0.75)

Показатель

Parameter

Группа 1 (преддиабет)

Group 1 (prediabetes)

Группа 2 (компенсированный СД2)

Group 2 (compensated diabetes)

Группа 3 (декомпенси-

рованный СД2)

Group 3 (decompensated diabetes)

Контроль

Сontrol

Глюкоза, ммоль/л

Glucose, mmol/L

7,573

(7,02-10,20)

7,083

(6,54-7,40)

10,091, 2

(8,54-11,90)

4,1-6,1*

HbA1c, %

6,62, 3

(6,1-7,7)

6,21, 3

(5,9-6,5)

8,31, 2

(7,6-9,2)

4-6*

С-пептид натощак, нг/мл

Fasting C-peptide, ng/mL

1,02

(0,72-1,56)

0,96

(0,70-1,51)

1,10

(0,85-1,60)

0,23-0,81*

С-пептид постпрандиально, нг/мл

Postprandial C-peptide, ng/mL

2,47

(1,66-3,29)

2,68

(2,01-4,29)

2,37

(1,60-2,77)

0,9-1,9*

CRP, мг/л

CRP, mg/L

3,083

(1,34-8,11)

3,683, К

(2,08-7,18)

8,511, 2, К

(3,67-10,71)

2,552, 3

(0,94-4,51)

IL-6, пг/мл

IL-6, pg/mL

0,563

(0,00-1,98)

1,76К

(0,65-3,28)

2,631, К

(1,15-6,01)

0,82, 3

(0,4-1,4)

IL-8, пг/мл

IL-8, pg/mL

10,34К

(5,48-32,32)

10,62К

(6,32-32,53)

13,47К

(6,78-49,0)

1,71, 2,3

(1,3-2,5)

IL-10, пг/мл

IL-10, pg/mL

0,223

(0,00-1,15)

1,01

(0,08-2,15)

1,371

(0,09-3,45)

0,6

(0,0-1,9)

TNFα, пг/мл

TNFα, pg/mL

0,0К

(0,0-51,5)

10,48К

(0,00-28,67)

12,81К

(0,00-80,62)

01, 2,3

(0,0-0,4)

D-димер, пг/мл

D-dimer, ng/mL

66,62, 3, К

(45,1-126,8)

117,91, К

(70,0-288,7)

134,91, К

(101,7-219,5)

11,51, 2, 3

(4,9-30,3)

Кортизол, нмол/л

Cortisol, nmol/L

326,92

(266,4-453,9)

432,01, К

(348,2-568,4)

414,4

(305,5-572,3)

358,32

(278,2-450,1)

Тропонин I, нг/мл

Troponin I, ng/mL

0,0

(0,00-0,02)

0,03

(0,0-0,0)

0,02, К

(0,00-0,03)

0,03

(0,0-0,0)

Миоглобин, нг/мл

Myoglobin, ng/mL

10,412

(6,92-13,88)

14,01, К

(9,24-20,88)

10,60К

(7,35-18,02)

7,732, 3

(5,61-13,32)

Прокальцитонин, нг/мл

PCT, ng/mL

0,043, К

(0,02-0,05)

0,043, К

(0,03-0,05)

0,061, 2, К

(0,04-0,09)

0,031, 2, 3

(0,02-0,03)

Примечание. * – указаны референсные значения показателей; 1 – статистически значимые отличия от группы 1; 2 – статистически значимые отличия от группы 2; 3 – статистически значимые отличия от группы 3; К – статистически значимые отличия от контроля.

Note. *, reference values; 1, significant differences from group 1; 2, significant differences from group 2; 3, significant differences from group 3; К, significant differences from control group.

 

Сопоставимость контрольной и исследуемых групп по IL-10 объясняется с точки зрения его функционального значения: повышение содержания IL-10 в сыворотке крови наблюдается при значительной активации провоспалительных механизмов, связанной с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и острофазных белков в десятки и сотни раз, и может расцениваться как неблагоприятный прогностический признак [6, 14]. Поскольку провоспалительные изменения при СД2 менее выражены, значительного повышения продукции антивоспалительного фактора IL-10 не происходит.

Прогрессирование метаболических нарушений характеризовалось статистически значимым повышением уровней тропонина I и миоглобина, которые, однако, в большинстве случаев не превышали референсные значения, что свидетельствует о компенсации системного воспалительного процесса, не сопровождающегося системной альтерацией тканей, у данных пациентов.

Со стороны кортизола не наблюдалось достоверного повышения при прогрессировании СД2, что свидетельствует об отсутствии выраженной активации нейроэндокринной системы. Известно, что кортизол, являясь одним из контринсулярных гормонов, усиливает глюконеогенез, подавляет поглощение глюкозы клетками (снижает сродство и количество мембранных рецептов к инсулину, подавляет транслокацию транспортеров глюкозы) [7]. Известно, что гиперпродукция кортизола при СД2 связана с развитием осложнений в виде нефропатии, ретинопатии, нейропатии [4, 13], поэтому уровень кортизола в пределах нормальных значений у обследованных пациентов можно рассматривать как благоприятный прогностический признак.

Выводы

  1. В ответ на метаболические изменения уже на ранних стадиях гипергликемии наблюдается системная активация провоспалительных механизмов, которая прогрессирует по мере нарастания уровня глюкозы и выраженности метаболических нарушений.
  2. Наиболее значимые отклонения выявлены со стороны показателей системной воспалительной реакции (CRP, IL-6, IL-8 и TNFα) и микротромбообразования (D-димера).
×

About the authors

Yulia A. Zhuravleva

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: jazhur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3266-0954

PhD (Biology), senior research associate, Laboratory of Inflammation Immunology

Russian Federation, Ekaterinburg

Yulia V. Turyanskaya

Ural State Medical University

Email: tiger2003r@mail.ru

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, Ekaterinburg

Lyudmila A. Sokolova

Ural State Medical University

Email: lasokolova48@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5931-9417

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, Ekaterinburg

Eugeny Yu. Gusev

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

Email: gusev36@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7145-2376

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief, Laboratory of Inflammation Immunology

Russian Federation, Ekaterinburg

References

  1. Гусев Е.Ю. С-реактивный белок: патогенетическое и диагностическое значение // Уральский медицинский журнал, 2014. Т. 1, № 115. С. 113-121. [Gusev E.Yu. C-reactive protein: pathogenetic and diagnostic value. Uralskiy meditsinskiy zhurnal = Ural Medical Journal, 2014, Vol. 1, no. 115, pp. 113-121. (In Russ.)]
  2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Сазонова Д.В., Мокрышева Н.Г. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010–2022 гг. // Сахарный диабет, 2023. Т. 26, № 2. С. 104-123. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A., Sazonova D.V., Mokrysheva N.G. Diabetes mellitus in the Russian Federation: dynamics of epidemiological indicators according to the Federal Register of Diabetes Mellitus for the period 2010–2022. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus, 2023, Vol. 26, no. 2, pp. 104-123. (In Russ.)]
  3. Amar J., Chabo C., Waget A., Klopp P., Vachoux C., Bermúdez-Humarán L.G., Smirnova N., Bergé M., Sulpice T., Lahtinen S., Ouwehand A., Langella P., Rautonen N., Sansonetti P.J., Burcelin R. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol. Med., 2011, Vol. 3, no. 9, pp 559-572.
  4. Chiodini I., Adda G., Scillitani A., Coletti F., Morelli V., Di Lembo S., Epaminonda P., Masserini B., Beck-Peccoz P., Orsi E., Ambrosi B., Arosio M. Cortisol secretion in patients with type 2 diabetes: relationship with chronic complications. Diabetes Care, 2007, Vol. 30, no. 1, pp. 83-88.
  5. Gusev E., Sarapultsev A. Atherosclerosis and inflammation: insights from the theory of general pathological processes. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 9, 7910. doi: 10.3390/ijms24097910.
  6. Hamers L., Kox M., Pickkers P. Sepsis-induced immunoparalysis: mechanisms, markers, and treatment options. Minerva Anestesiol., 2015, Vol. 81, pp. 426-439.
  7. Janssen J.A.M.J.L. New insights into the role of insulin and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis in the metabolic syndrome. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 2, no. 15, 8178. doi: 10.3390/ijms23158178.
  8. Lucas R., Parikh S.J., Sridhar S., Guo D.H., Bhagatwala J., Dong Y., Caldwell R., Mellor A., Caldwell W., Zhu H., Dong Y. Cytokine profiling of young overweight and obese female African American adults with prediabetes. Cytokine, 2013, Vol. 64, no. 1, pp. 310-315.
  9. Mastrogiacomo L., Ballagh R., Venegas-Pino D.E., Kaur H., Shi P., Werstuck G.H. The effects of hyperglycemia on early endothelial activation and the initiation of atherosclerosis. Am. J. Pathol., 2023, Vol. 193, no. 1, pp. 121-133.
  10. Megawati E.R., Meutia N., Lubis L.D. The effect of hyperglycaemia on the macrophages in the cell culture. Folia Morphol. (Warsz.), 2022, Vol. 81, no. 2, pp. 387-393.
  11. Suryavanshi S.V., Kulkarni Y.A. NF-κβ: A potential target in the management of vascular complications of diabetes. Front. Pharmacol., 2017, Vol. 7, 798. doi: 10.3389/fphar.2017.00798.
  12. Taylor R., Jones A., Kelly S., Simpson M., Mabey J. A review of the value of procalcitonin as a marker of infection. Cureus, 2017, Vol. 9, no. 4, e1148. doi: 10.7759/cureus.1148.
  13. Zhang X., Deng X., Zhou J., Qiu K., Deng M., Lin Z., Mosha S.S., Li W. The association of serum cortisol level with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes and prediabetes. Int. J. Med. Sci., 2020, Vol. 17, no. 18, pp. 2998-3004.
  14. Zotova N., Zhuravleva Y., Chereshnev V., Gusev E. Acute and chronic systemic inflammation: features and differences in the pathogenesis, and integral criteria for verification and differentiation. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 2, 1144. doi: 10.3390/ijms24021144.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Zhuravleva Y.A., Turyanskaya Y.V., Sokolova L.A., Gusev E.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № 77 - 11525 от 04.01.2002.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies