Нарушения в синтезе цитокинов у женщин с миомой матки
- Авторы: Исанбаева Л.М.1, Мусаходжаева Д.А.2, Нарзуллоева Н.С.3
-
Учреждения:
- Центр развития профессиональных квалификаций медицинских работников
- Институт иммунологии и геномики человека академии наук Республики Узбекистан
- Бухарский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 27, № 4 (2024)
- Страницы: 871-876
- Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
- Дата подачи: 13.04.2024
- Дата публикации: 25.10.2024
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16949
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16955-DIC
- ID: 16949
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В структуре гинекологических заболеваний миома матки занимает «почетное» второе место после воспалительных процессов половых органов, а удельный вес ее достигает 40%. Миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, которая развивается из одной аномальной гладкомышечной клетки миометрия, имеющей в результате мутации способность к нерегулируемому росту. К распространенным симптомам заболевания относятся дискомфорт или боль в области таза, чрезмерные маточные кровотечения, вторичная анемия, бесплодие, дисфункция кишечника и мочевого пузыря. Миома матки способна негативно влиять на общее состояние женщины, вызывая гормональные, вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства. При этом около 80% пациенток с миомой матки подвергаются радикальному оперативному лечению. Механизмы развития и роста этой доброкачественной опухоли окончательно не установлены и остаются дискуссионными. В настоящее время обсуждается роль в патогенезе миомы иммунных нарушений. Доказано, что рост миомы сопровождается ослаблением иммунной защиты на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов, которые являются регуляторами процессов пролиферации и апоптоза, медиаторами действия половых стероидов.
Целью исследования явилось изучение уровня некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, TGF-β2 и МСР-1) в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в зависимости от размеров и характера роста опухоли.
Представлен сравнительный анализ результатов обследования 123 женщин с миомой матки, которые составили 2 группы: 1-я группа – 65 женщин с простой ММ и 2-я группа – 58 женщин с быстрорастущей ММ. Обследование включало комплексное клинико-лабораторное исследование. Уровень цитокинов (IL-1β, IL-2, TGF-β2, MCP-1) в сыворотке крови оценивали методом ИФА. Было выявлено, что у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки наблюдается повышение уровня IL-1β, TGF-β2 и МСР-1. У женщин с быстрорастущей ММ эти изменения более выражены. Концентрация IL-2 снижена у всех женщин с ММ вне зависимости от размеров и характера роста опухоли.
Установлено, что увеличение размеров миоматозных узлов сопровождается нарастанием иммунного дисбаланса: отмечается повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, TGF-β2, MCP-1) на фоне сниженного содержания лимфокина IL-2, что нами расценено как возможные звенья патогенеза миомы матки. Выраженный дефицит IL-2 в сыворотке крови на фоне резкого повышения концентрации TGF-β2 и MCP-1 в крови женщин с миомой матки может рассматриваться как негативный критерий при прогнозе прогрессии заболевания и использоваться в качестве дополнительного прогностического маркера опухолевого роста.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
В настоящее время наиболее распространенной доброкачественной опухолью среди женского населения является миома матки. Патология затрагивает 25-80% женщин, данные варьируют в зависимости от расы и наличия факторов риска в тех или иных географических, социальных условиях. Миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, которая развивается из одной аномальной гладкомышечной клетки миометрия, имеющей в результате мутации способность к нерегулируемому росту [1, 2, 9]. К распространенным симптомам заболевания относятся дискомфорт или боль в области таза, чрезмерные маточные кровотечения, вторичная анемия, бесплодие, дисфункция кишечника и мочевого пузыря [2, 6]. Миома матки способна негативно влиять на общее состояние женщины, вызывая гормональные, вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства [1, 2, 6, 8, 9, 10]. При этом около 80% пациенток с миомой матки подвергаются радикальному оперативному лечению. Механизмы развития и роста этой доброкачественной опухоли окончательно не установлены и остаются дискуссионными. В настоящее время обсуждается роль в патогенезе миомы иммунных нарушений [4, 5]. Доказано, что рост миомы сопровождается ослаблением иммунной защиты на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов, которые являются регуляторами процессов пролиферации и апоптоза, медиаторами действия половых стероидов [4, 5].
Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, и была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы – молекул-посредников («белков связи»), участвующих в межклеточной передаче сигналов – цитокинов [3, 4, 5, 7]. Изучение концентрации цитокинов при различных вариантах миоматозных узлов позволит уточнить особенности патогенеза миомы и, возможно, разработать дополнительные патогенетически обоснованные методы ее профилактики и лечения.
Целью исследования явилось изучение сывороточных уровней некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, TGF-β2 и МСР-1) у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в зависимости от темпа роста опухоли.
Материалы и методы
В исследование были включены 123 женщины репродуктивного возраста (31,3±0,51 года) с миомой матки. Из них у 65 женщин была простая миома матки, у 58 – быстрорастущая миома матки. Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин сопоставимого возраста (29,7±0,42 года). Критерии включения: репродуктивный возраст, миома матки малых и больших размеров. Критерии исключения: сопутствующая гинекологическая патология, соматическая патология в стадии субкомпенсации и декомпенсации, аутоиммунные, эндокринные заболевания, а также прием каких-либо препаратов последние 3 мес.
Для исследования взяты образцы сыворотки периферической крови. Уровни IL-1β, IL-2, TGF-β2 и МСР-1 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем. Для статистической обработки полученных данных применяли программу InStat 2.0. Достоверными считались результаты при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Согласно полученным результатам (табл. 1), наблюдался дисбаланс уровня изученных цитокинов в зависимости от темпа роста ММ.
ТАБЛИЦА 1. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН (М±m)
TABLE 1. CYTOKINES’ LEVELS IN SUBJECTS (М±m)
Цитокины, пг/мл Cytokines, pg/mL | Контрольная группа Control group | Простая ММ Simple uterine fibroids | Быстрорастущая ММ Rapidly growing uterine fibroids |
IL-1β | 26,9±1,6 | 83,6±3,2* | 46,5±2,6* ** |
IL-2 | 7,9±0,8 | 4,1±0,5* | 4,3±0,3* |
МСР-1 | 178,5±23,4 | 446,3±34,2* | 589,7±29,8* ** |
TGF-β2 | 654,7±41,2 | 1073,5±48,6* | 1247,4±51,4* |
Примечание. * – значение достоверно по отношению к контрольной группе. ** – значение достоверно по отношению к группе с простой ММ (p < 0,05-0,001).
Note. *, statistically significant differences when compared to controls. **, statistically significant differences when compared to simple uterine fibroids.
Для пациенток с простой миомой матки было характерно повышение уровня IL-1β в 3 раза, составляя в среднем 83,4±3,2 пг/мл по сравнению со здоровыми женщинами (p < 0,001) (рис. 1). А у женщин с быстрорастущей миомой матки этот показатель был повышен относительно контрольной группы в 1,73 раза (46,5±2,6 пг/мл), (p < 0,01). Необходимо отметить, что уровень IL- 1β у женщин с простой миомой был достоверно выше относительно женщин с быстрорастущей миомой матки (p < 0,05).
Рисунок 1. Уровень IL-1β у обследованных женщин, пг/мл
Figure 1. Level of IL-1β in the examined women, pg/mL
Как известно, IL-1β является индуцибельным белком, синтез которого начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо повреждения тканей и необходим для развития местного воспаления и осуществления всего комплекса защитных реакций [5, 6]. Основными клетками-продуцентами и главными источниками IL-1β в организме являются моноциты и макрофаги, а также клетки, имеющие с макрофагами общее происхождение. Вследствие своих плейотропных свойств и стимуляции практически всех сторон развития воспалительной реакции эти цитокины имеют важное значение в инициации роста опухолей [3].
Было установлено, что в сыворотке крови пациенток с миомой матки содержание IL-2 было сниженным вне зависимости от темпа роста миомы – 4,1±0,5 пг/мл у женщин с простой ММ и 4,3±0,3 пг/мл – у женщин с быстрорастущей ММ (рис. 2).
Рисунок 2. Уровень IL-2 у обследованных женщин, пг/мл
Figure 2. Level of IL-2 in the examined women, pg/mL
Взаимодействие клеток иммунной системы между собой осуществляется как за счет непосредственных межклеточных контактов, так и путем секреции множества растворимых белковых факторов, называемых лимфокинами. Одним из наиболее важных и хорошо изученных лимфокинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является интерлейкин-2 (IL-2). Учитывая тот факт, что при миоме матки на системном уровне возрастает количество лимфоцитов, находящихся на ранних стадиях активации, недостаточная системная продукция IL-2 может вести к нарушению процессов созревания и дифференцировки активированных клеток и развитию у них состояния анергии (Ярилин А.А., 1999).
Одним из основных факторов роста, обнаруженных как в нормальном миометрии, так и в миоматозном узле является трансформирующий фактор роста – белок, который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток [3, 5]. Дисрегуляция факторов роста является одним из ведущих молекулярных механизмов возникновения и роста миомы матки [5, 6, 8]. В наших исследованиях было выявлено, что сывороточный уровень TGF-β2 достоверно выше значений контрольной группы – 1073,5±48,6 пг/мл у женщин с простой миомой матки (p < 0,01), что в 1,6 раза выше значений контрольной группы (p < 0,01). А у женщин с быстрорастущей миомой матки уровень данного цитокина был в 1,9 раза выше значений контрольной группы (p < 0,001) и в 1,2 раза выше значений женщин с простой ММ (p < 0,05) (рис. 4).
Таким образом, у всех больных с миомой матки на системном уровне было снижено содержание IL-2 независимо от темпа роста ММ, при этом наблюдалось повышение уровня TGF-β2, причем более выраженное при быстрорастущей ММ. Высокое сывороточное содержание фактора роста TGF-β2 по всей видимости связано с усилением системных реакций иммуносупрессии, опосредованных регуляторными Т-лимфоцитами [3, 6].
Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) в основном экспрессируется макрофагами в ответ на широкий спектр цитокинов, таких как IL-6, TNFα и IL-1β, но может при стимуляции также продуцироваться и другими различными клетками и тканями, такими как фибробласты, эндотелиальные клетки или клетки различных типов опухолей. Из-за его направленной клеточной специфичности было постулировано, что MCP-1 играет патогенную роль при множестве различных заболеваний, характеризующихся инфильтрацией мононуклеарных клеток [5, 6]. В наших исследованиях было выявлено, что уровень МСР-1 у женщин с простой миомой матки в 2,5 раза выше значений контрольной группы (p < 0,01) и в 3,3 раза выше у женщин с быстрорастущей миомой матки (p < 0,001). Необходимо отметить, что уровень МСР-1 у женщин с быстрорастущей миомой матки достоверно выше значений женщин с простой миомой матки (p < 0,05) (рис. 3).
Рисунок 3. Уровень МСР-1 у обследованных женщин, пг/мл
Figure 3. Level of МСP-1 in the examined women, pg/mL
Было выявлено, что одной из основных функций данного химокина является способность активировать направленную миграцию моноцитов в зону воспаления [3, 5] (рис. 4).
Рисунок 4. Уровень TGF-β2 у обследованных женщин, пг/мл
Figure 4. Level of TGF-β2 in the examined women, pg/mL
Таким образом, нами установлено, что увеличение размеров миоматозных узлов сопровождается нарастанием иммунного дисбаланса: отмечается повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, TGF-β2, MCP-1) на фоне сниженного содержания лимфокина IL-2, что нами расценено как возможные звенья патогенеза миомы матки. Выраженный дефицит IL-2 в сыворотке крови на фоне резкого повышения концентрации TGF-β2 и MCP-1 в крови женщин с миомой матки может рассматриваться как негативный критерий при прогнозе прогрессии заболевания и использоваться в качестве дополнительного прогностического маркера опухолевого роста.
Выводы
- В сыворотке периферической крови пациенток репродуктивного возраста с миомой матки наблюдается повышение уровня IL-1β, TGF-β2 и МСР-1. У женщин с быстрорастущей ММ эти изменения более выражены.
- Концентрация IL-2 достоверно снижена у женщин с ММ в независимости от размеров и характера роста опухоли.
Об авторах
Л. М. Исанбаева
Центр развития профессиональных квалификаций медицинских работников
Email: dilym@mail.ru
д.м.н., доцент кафедры
Узбекистан, г. ТашкентД. А. Мусаходжаева
Институт иммунологии и геномики человека академии наук Республики Узбекистан
Автор, ответственный за переписку.
Email: dilym@mail.ru
д.м.н., профессор, заведующая лабораторией репродуктивной иммунологии
Узбекистан, г. ТашкентН. С. Нарзуллоева
Бухарский государственный медицинский университет
Email: dilym@mail.ru
к.б.н., доцент кафедры
Узбекистан, г. БухараСписок литературы
- Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А. Современные аспекты роста миомы матки // Российский вестник акушера-гинеколога, 2012. Т. 12, № 4. С. 42-48. [Buyanova S.N., Yudina N.V., Gukasyan S.A. Modern aspects of the growth of uterine fibroids. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa = Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist, 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 42-48. (In Russ.)]
- Каторкина Е.С. Шатунова Е.П. Современные аспекты этиологии и патогенеза миомы матки // Наука и инновации в медицине, 2017. № 1 (5). С. 6-12. [Katorkina E.S. Shatunova E.P. Modern aspects of the etiology and pathogenesis of uterine fibroids. Nauka i innovatsii v meditsine = Science and Innovation in Medicine, 2017, no. 1 (5), pp. 6-12. (In Russ.)]
- Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с. [Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines]. St. Petersburg: Foliant, 2008. 552 p.
- Лицова А.О., Малышкина А.И., Воронин Д.Н. Особенности системной и местной продукции цитокинов у женщин с миомой матки разной скорости роста // Российский иммунологический журнал, 2012. Т. 6 (14), № 2 (1). С. 105-106. [Litsova A.O., Malyshkina A.I., Voronin D.N. Features of systemic and local production of cytokines in women with uterine fibroids of different growth rates. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2012, Vol. 6 (14), no. 2 (1), pp. 105-106. (In Russ.)]
- Хворостухина Н.Ф., Островская А.Е., Новичков Д.А., Степанова Н.Н. Цитокиновый профиль при осложнениях гормональной терапии миомы матки // Медицинская иммунология, 2017, Т. 19, № 6. C. 739-748. [Khvorostukhina N.F., Ostrovskaya A.E., Novichkov D.A., Stepanova N.N. Cytokine profile in complications of hormone therapy for uterine fibroids. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 6, pp. 739-748. doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-739-748.
- Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. М.: Агентство медицинской информации, 2006. 176 c. [Tikhomirov A.L., Lubnin D.M. Uterine fibroids. Moscow: Medical Information Agency, 2006. 176 p.
- Ярилин А.А. Иммунология: Учебник. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2010. [Yarilin A.A. Immunology: Textbook]. Moscow: GEOTAR-Media. 2010. 752 р.
- Ciavattini A., Di Giuseppe J., Stortoni P., Montik N., Giannubilo S.R., Litta P., Islam M.S., Tranquilli A.L., Reis F.M., Ciarmela P. Uterine fibroids: pathogenesis and interactions with endometrium and endomyometrial junction. Obstet. Gynecol. Int., 2013, Vol. 2013, 173184. doi: 10.1155/2013/173184.
- Ciarmela P., Islam M.S., Reis F.M., Gray P.C., Bloise E., Petraglia F., Vale W., Castellucci M. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum. Reprod. Update, 2011, Vol. 17, no. 6, pp. 772-790.
- di Tommaso S., Massari S., Malvasi A., Bozzetti M.P., Tinelli A. Gene expression analysis reveals an angiogenic profile in uterine leiomyoma pseudocapsule. Mol. Hum. Reprod., 2013, Vol. 19, no. 6, pp. 380-387.