Vitamin D in blood serum and "skin window" cytokines in atopic dermatitis with concomitant atopies

D. S. Zagreshenko; Загрешенко Д. С.; Ya. V. Kukharev; Кухарев Я. В.; A. V. Klimov; Климов А. В.; V. V. Klimov; Климов В. В.; M. M. Rakhmanova; Рахманова М. М.; M. I. Musina; Мусина М. И.; A. N. Shkatova; Шкатова А. Н.; M. I. Slezkin; Слёзкин М. И.; S. A. Khardikova; Хардикова С. А.; V. V. Pestova; Пестова В. В.; I. S. Yakovenko; Яковенко И. С.; I. Yu. Barkova; Баркова И. Ю.; K. A. Rachenkov; Раченков К. А.

doi:10.46235/1028-7221-17051-VDI

Содержание витамина D в сыворотке крови и цитокины «кожного окна» при атопическом дерматите с сопутствующими атопиями

Авторы: Загрешенко Д.С.¹, Кухарев Я.В.², Климов А.В.², Климов В.В.², Рахманова М.М.³, Мусина М.И.⁴, Шкатова А.Н.⁴, Слёзкин М.И.⁵, Хардикова С.А.², Пестова В.В.⁴, Яковенко И.С.³, Баркова И.Ю.³, Раченков К.А.²
Учреждения:
1. Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
2. Сибирский государственный медицинский университет
3. Новокузнецкая городская клиническая больница № 1 имени Г.П. Курбатова
4. Межвузовская поликлиника
5. ООО «Центр иммунопатологии»
Выпуск: Том 28, № 2 (2025)
Страницы: 241-246
Раздел: КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Дата подачи: 31.07.2024
Дата принятия к публикации: 06.08.2024
Дата публикации: 16.02.2025
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/17051
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17051-VDI
ID: 17051

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Атопические аллергические заболевания широко распространены в мире. В силу патогенеза в этой группе болезни часто сочетаются между собой: распространено явление множественной атопической коморбидности. На сегодняшний день атопический дерматит является одним из наиболее распространенных хронических рецидивирующих заболеваний кожи. Патогенез данного заболевания многогранен, является результатом сложного взаимодействия между нервной, эндокринной и иммунной системами как на уровне целого организма, так и шокового органа (в коже), а также обусловлен генетическими факторами, в частности мутациями в гене филаггрина, и факторами окружающей среды. Атопический дерматит является аллергическим заболеванием с выраженными местными воспалительными явлениями в коже. В качестве сопутствующих атопических заболеваний у больных этим заболеванием были выявлены аллергический ринит (68%), аллергический конъюктивит (22%), атопическая бронхиальная астма (22%), острая крапивница (19%).

С помощью технологии «кожного окна» была измерена местная концентрация провоспалительных цитокинов IL-6, TNFα, а также инфламмасома-опосредованных интерлейкинов IL-1β и IL-18. В сыворотке крови методом электрохемилюминесцентного анализа был определен уровень витамина D. Были обследованы 68 аллергологических пациентов с атопическим дерматитом обоего пола в возрасте 18-45 лет в период обострения и 62 практически здоровых доноров-добровольцев того же возраста. Установлено, что в группе больных с атопическим дерматитом содержание витамина D в сыворотке крови было значительно ниже аналогичного показателя в группе контроля. Содержание цитокинов IL-1β, IL-18, IL-6, TNFα в экссудатах «кожного окна» при атопическом дерматите значительно превышало аналогичные показатели в контрольной группе. Результаты исследования свидетельствуют о важном влиянии витамина D на патогенез атопического заболевания, как фактора, дефицит которого усугубляет его течение, а повышение концентрации в сыворотке крови сопряжено со снижением в коже провоспалительных цитокинов. Гиперпродукция IL-1β и IL-18 косвенно предполагает формирование у атопических больных внутриклеточных комплексов – инфламмасом. Обратная корреляционная зависимость концентрации витамина D и инфламмасома-опосредованных цитокинов, которая наблюдалась как при атопическом дерматите, так и у здоровых доноров может свидетельствовать не только о вовлеченности витамина D в патогенез и течение данной болезни и других сопутствующих атопий, но и о возможном участии витамина D в торможении сборки и активации инфламмасом как ранних предвестников аллергического воспаления.

Ключевые слова

коморбидность, инфламмасома, атопический дерматит, цитокины, кожное окно, витамин D

Полный текст

Введение

Атопические заболевания представляют собой группу широко распространенных, склонных к хронизации патологий с наследственной предрасположенностью и недостаточно изученным патогенезом, заболеваемость которыми растет на протяжении многих десятилетий, в первую очередь в индустриально развитых странах. Снижение качества жизни больных аллергическими заболеваниями является серьезной медико-социальной проблемой [14].

Единый, развивающийся во времени патологический процесс атопического воспаления, может реализовываться в виде поражения тех или иных органов и систем и клинически проявляться в качестве разных атопических заболеваний или их сочетаний.

Атопическая коморбидность является нередким явлением, что всегда должен учитывать иммунолог, рассматривающий тот или иной клинический случай. По данным литературы, атопическому дерматиту (АтД) в 40,5-41% сопутствует аллергический ринит, в 31,7% – аллергический конъюктивит, в 17,4-25,7% – бронхиальная астма [4, 11].

Ig-E-зависимое аллергическое воспаление служит патогенетической основой всех атопических заболеваний. Факторами, способствующими развитию воспалительного процесса, являются провоспалительные цитокины. Концентрация их в сыворотке крови традиционно рассматривается как диагностический, так и прогностический критерий аллергического заболевания. Более редким подходом является исследование цитокинов непосредственно в органе-мишени – коже [1]. Достижение контроля над атопическим воспалением является важной научно-практической задачей и трендом современных исследований в аллергологии. Разрабатываются и изучаются новые подходы, имеющие цель достижения противовоспалительного эффекта при хронических аллергиях. Одним из факторов, на котором сфокусировано внимание исследователей, является витамин D.

Нет единого мнения о механизме влияния витамина D на аллергический процесс. Однако большинство исследователей подтверждают противовоспалительную роль витамина D при разных атопических заболеваниях. Показано, что низкая концентрация витамина D в крови ассоциируется с наличием, риском развития и более тяжелым течением таких атопических заболеваний, как аллергический ринит, АтД, атопическая бронхиальная астма [8].

Но некоторые исследователи такой связи не обнаружили или выявили более сложную зависимость между концентрацией витамина D в крови и показателями, характеризующими интенсивность аллергического воспаления, что может быть связано со способом введения препарата, наличием других факторов, влияющих на аллергическое воспаление и вступающих в сложное взаимодействие с витамином D [13].

Известно множество факторов, принимающих участие в процессе воспаления, при этом провоспалительные цитокины относятся к наиболее существенным инициаторам как атопической сенсибилизации, так и срыва аллергенной толерантности и поддержания активности аллергического воспаления [6].

Данных о местных изменениях у больных с атопическими заболеваниями недостаточно. Ожидаемо более выраженные, чем при других атопиях, воспалительные явления в коже можно предположить у больных с наличием АтД. Для выполнения измерения концентрации цитокинов в коже целесообразно использовать метод «кожного окна».

Цель работы – определить уровень витамина D в сыворотке крови и концентрации цитокинов (IL-1β, IL-18, IL-6, TNFα) в бесклеточной фракции экссудата «кожного окна» у пациентов с атопическим дерматитом с сопутствующими атопиями.

Материалы и методы

Обследовано 68 аллергологических пациентов с АтД, в возрасте от 18 до 45 лет, обоего пола, находившихся под наблюдением в стационаре терапевтического отделения ГАУЗ «Новокузнецкая городская больница №1 имени Г.П. Курбатова» и ООО «Медиа-Сервис» (г. Новокузнецк). Контрольную группу составили 62 практически здоровых донора-добровольца в возрасте 20-35 лет. Все пациенты и здоровые доноры подписали добровольное информированное согласие. Определение уровня (25-ОН)D в сыворотке крови проводилось с помощью технологии электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas e411, (фирма RocheDiagnistics, Германия) [10]. Материалом для определения цитокинов на местном уровне (в коже) являлась бесклеточная фракция экссудата «кожного окна», получаемая из устанавливаемой на скарифицированный участок кожи стерильной пластиковой камеры объемом 1 мл, предварительно заполненной стерильным 0,9%-ным раствором натрия хлорида. Согласно запатентованной медицинской технологии [2], установка камеры проводилась на участок кожи без видимых проявлений заболевания. Определение провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18, IL-6 и TNFα осуществлялось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (реактивы фирмы АО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Выбор данных цитокинов был связан с их провоспалительной функцией, а также с исследованием процессов, в основе которых лежит формирование инфламмасом – ранних предвестников развивающегося воспаления, необходимых для «созревания» про-IL-1β и про-IL-18 до активных форм и от регуляции которых зависит характер воспаления (физиологический или патологический) [1, 7, 9]. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистических программ SPSS. Для всех имеющихся выборок данных применялся непараметрический критерий Манна–Уитни для оценки различий между двумя независимыми выборками. Значения представлены в виде медиан и верхнего и нижнего квартилей. Анализ взаимосвязей проводился с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия принимали как статистически значимые при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Исследуемая группа была представлена АтД (100%), с наличием сопутствующих атопий: аллергического ринита без или с конъюнктивитом (у 68%), аллергического конъюнктивита (у 22%), бронхиальной астмы (у 22%), острой крапивницы (у 19%).

У 25% обследованных больных, помимо АтД, было диагностировано одно коморбидное атопическое заболевание, у 35% – два, у 12% – три коморбидные атопические патологии одновременно. У 28% больных был выявлен только АтД.

Таблица 1. Содержание витамина D в сыворотке крови и цитокинов IL-1β, IL-18, IL-6 и TNFα в экссудатах «кожного окна» при атопическом дерматите и у здоровых лиц, Мe (Q_0,25-Q_0,75)

Table 1. Serum of vitamin D and cytokines IL-1β, IL-18, IL-6 and TNFα in ‘skin window’ exudates for atopic dermatitis and in healthy subjects, Мe (Q_0.25-Q_0.75)

Группы обследуемых

Group

Исследуемые показатели сыворотки и экссудата «кожного окна»

Serum and ‘skin window’ exudate parameters

(25-ОН)D (нг/мл)

(25-ОН)D (ng/mL)

IL-1β (пг/мл)

IL-1β (pg/mL)

IL-18 (пг/мл)

IL-18 (pg/mL)

IL-6 (пг/мл)

IL-6 (pg/mL)

TNFα (пг/мл)

TNFα (pg/mL)

Атопический дерматит

Atopic dermatitis

17,2*

(12,1-25,2)

(n = 68)

15,36*

(9,47-24,92)

(n = 42)

1208,65*

(914,4-1397,2)

(n = 42)

557,6*

(441,1-600,0)

(n = 42)

4,97*

(3,3-6,6)

(n = 42)

Контрольная группа

Control

28,6

(25,0-34,4)

(n = 62)

8,4

(4,9-11,3)

(n = 25)

665,9

(250,3-1023,3)

(n = 25)

276,5

(186,4-307,2)

(n = 25)

2,5

(1,42-3,97)

(n = 25)

Примечание. Ме – медиана, Q_0,25 – нижний квартиль, Q_0,75 – верхний квартиль. * – достоверность различий в сравнении с контрольной группой (p < 0,05).

Note. Me, median; Q_0.25, lower quartile; Q_0.75, upper quartile. *, validity of differences compared to the control group (p < 0.05).

Уровень витамина (25-ОН)D в сыворотке крови у больных с АтД был статистически значимо ниже, в сравнении с показателем контрольной группы. Концентрация «инфламмасомных» интерлейкинов IL-1β и IL-18, а также провоспалительных цитокинов IL-6 и TNFα в экссудатах «кожного окна» у атопических больных значительно превышала (p < 0,05) показатели здоровых добровольцев.

При проведении корреляционного анализа были выявлены обратные связи средней силы между следующими показателями:

– в контрольной группе: между IL-18 и (25- ОН)D (r = -0,415, p < 0,05);

– у аллергических больных с АтД между IL- 1β и (25-ОН)D (r = -0,530, p < 0,01), а также IL-18 и (25-ОН)D (r = -0,310, p < 0,05).

Согласно мировым и национальным консенсусам и рекомендациям адекватным уровнем витамина D является концентрация (25-ОН)D более 30 нг/мл, а уровень 21-30 нг/мл является недостаточным [3, 5]. В нашем исследовании медианные значения в контрольной группе составили 28,6 нг/ мл. Это может быть связано с проживанием в географических широтах (выше 42 широты), не подвергающихся достаточному солнечному облучению, коротким летним периодом, с частым и плотным покрытием земли облаками, использованием защитной одежды и солнцезащитных кремов и работой в закрытых помещениях, а также высоким уровнем загрязнения атмосферы (координаты г. Новокузнецка – 53,45 северной широты, продолжительность летнего времени с температурой выше 15 °С 82 дня, неблагоприятная экологическая обстановка) [12].

Повышенная концентрация витамина D в сыворотке крови сопряжена со снижением синтеза провоспалительных цитокинов, в частности IL-1β, IL-18, IL-6 и TNFα в коже, по данным литературы, оказывая противовоспалительный эффект [12].

Избыточная продукция мощных медиаторов воспаления IL-1β и IL-18 на локальном уровне может быть результатом образования мультимолекулярных внутриклеточных комплексов (инфламмасом) в клетках кожи (макрофаги, дендритные клетки, кератиноциты, фибробласты), которым отводится ключевая роль в развитии воспалительного процесса. Высокая концентрация в экссудате «кожного окна» провоспалительных IL-6 и TNFα подтверждает наличие и роль этих цитокинов с выраженным цитотоксическим эффектом в дальнейшем развитии и усугублении хронического воспалительного процесса как на организменном, так и местном уровне.

Заключение

У атопических больных наблюдается статистически значимое снижение сывороточного уровня (25-ОН)D в сравнении с показателями здоровых доноров.

У всех больных сывороточный уровень витамина (25-ОН)D был ниже нижней границы общепринятой нормы (30 нг/мл).

Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Сухоруков В.С. Значение цитокинов в патогенезе атопического дерматита // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2018. Т. 63, № 1. С. 28-33. [Varlamov E.E., Pampura A.N., Sukhorukov V.S. The importance of cytokines for the atopic dermatitis pathogenesis. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2018, Vol. 63, no. 1, pp. 28-33. (In Russ.)]
Медицинская технология «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС № 2010/217 от 10.06.2010. Климов В.В., Денисов А.А., Фирсова Е.К., Саликова Т.И., Загрешенко Д.С. [Medical technology entitled “Method of the minimal skin inflammatory activity in atopic dermatitis remission stage” / Klimov V.V., Denisov A.A., Firsova E.K., Salikova T.I., Zagreshenko DS. FS No. 2010/217, date: 10.06.2010. Russian]. Available at: www.roszdravnadzor.ru/registration/medtech/ind.
Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии, 2016. Т. 62, № 4. С. 60-84. [Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Belaya Zh.E., Dzeranova L.K., Karonova T.L., Ilyin A.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problemy endokrinologii = Problems of Endocrinology, 2016, Vol. 62, no 4, pp. 60-84. (In Russ.)]
Bekić S., Martinek V., Talapko J., Majnarić L., Mihaljević M.V., Škrlec I. Atopic Dermatitis and Comorbidity. Healthcare (Basel), 2020, Vol. 8, no. 2, 70. doi: 10.3390/healthcare8020070.
Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P., Murad M.H., Weaver C.M. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011, Vol. 96, no. 7, pp. 1911-1930.
Klimov V.V. Textbook of Allergen Tolerance. Springer, 2022, pp. 45-82.
Lara-Reyna S., Caseley E.A., Topping J., Rodrigues F., Jimenez Macias J., Lawler S.E., McDermott M.F. Inflammasome activation: from molecular mechanisms to autoinflammation. Clin. Transl. Immunol., 2022, Vol. 11, no. 7, e1404. doi: 10.1002/cti2.1404.
Larenas-Linnemann D., Rincón-Pérez C., Luna-Pech J.A., Macías-Weinmann A., Vidaurri-de la Cruz H., Navarrete-Rodríguez E.M., del Río-Navarro B.E., Godínez-Alderete L., Guevara-Sanginés E., Ortega-Martell J.A., Toledo-Bahena M.E., Elizondo-Villareal B., Madrigal-Beas I.M., Amaya-Guerra M., Barreras-Salcedo J.I., Boeta-Ángeles L., Campos-Rivera A., Casillas-Guzmán M.E., Duarte-Abdala M.R., Espinosa-Padilla S.E., García-Rodríguez J.C., Gómez-Flores M., Gómez-Mendoza R.A., del C Lacy-Niebla R.M., Miranda-Aguirre A.I., Olivares-Nolasco C., Onuma-Takane E., Pérez-Luna M., Pliego-Reyes C.L., Rodríguez-Aguilera M.L., Sáez-de Ocariz-Gutiérrez M.D.M., Saucedo-Sánchez A., Sotelo-Ocampo A.B., Valencia-Herrera A.M., Vázquez-García J., Wakida-Kuzunoki G.H., Camarillo-Saavedra J., Rodríguez Monroy F.A. Guidelines on atopic dermatitis for Mexico (GUIDAMEX): using the ADAPTE methodology. Gac. Med. Mex., 2023, Vol. 158 (Suppl. 2), pp. 1-116. (In Spanish)
Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspase and processing of proIL-beta. Mol. Cell, 2002, Vol. 10, pp. 417-426.
Saida F.B., Chen X., Tran K., Dou C., Yuan C. First 25-hydroxyvitamin D assay for general chemistry analyzers. Expert Rev. Mol. Diagn., 2015, Vol. 15, no. 3, pp. 313-323.
Shen Y., Zeng J.H., Hong S.L., Kang H.Y. Prevalence of allergic rhinitis comorbidity with asthma and asthma with allergic rhinitis in China: A meta-analysis. Asian Pac. J. Allergy Immunol., 2019, Vol. 37, pp. 220-225.
White J. Emerging roles of vitamin D-induced antimicrobial peptides in antiviral innate immunity. Nutrients, 2022, Vol. 14, no. 2,284. doi: 10.3390/nu14020284.
Wöbke Т., Bernd L., Steinhilber S. Vitamin D in inflammatory diseases. Front. Physiol., 2014, Vol. 5, 244. doi: 10.3389/fphys.2014.00244.
Yang L., Fu J., Zhou Y. Research Progress in Atopic March. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1907. doi: 10.3389/fimmu.2020.01907.

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация

Содержание витамина D в сыворотке крови и цитокины «кожного окна» при атопическом дерматите с сопутствующими атопиями

Полный текст

Аннотация

Ключевые слова

Полный текст

Введение

Материалы и методы

Результаты и обсуждение

Заключение

Об авторах

Список литературы

Дополнительные файлы

Данный сайт использует cookie-файлы