Vitamin D in blood serum and "skin window" cytokines in atopic dermatitis with concomitant atopies

D. S. Zagreshenko; Загрешенко Д. С.; Ya. V. Kukharev; Кухарев Я. В.; A. V. Klimov; Климов А. В.; V. V. Klimov; Климов В. В.; M. M. Rakhmanova; Рахманова М. М.; M. I. Musina; Мусина М. И.; A. N. Shkatova; Шкатова А. Н.; M. I. Slezkin; Слёзкин М. И.; S. A. Khardikova; Хардикова С. А.; V. V. Pestova; Пестова В. В.; I. S. Yakovenko; Яковенко И. С.; I. Yu. Barkova; Баркова И. Ю.; K. A. Rachenkov; Раченков К. А.

doi:10.46235/1028-7221-17051-VDI

Vitamin D in blood serum and "skin window" cytokines in atopic dermatitis with concomitant atopies

Authors: Zagreshenko D.S.¹, Kukharev Y.V.², Klimov A.V.², Klimov V.V.², Rakhmanova M.M.³, Musina M.I.⁴, Shkatova A.N.⁴, Slezkin M.I.⁵, Khardikova S.A.², Pestova V.V.⁴, Yakovenko I.S.³, Barkova I.Y.³, Rachenkov K.A.²
Affiliations:
1. Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Medical Education
2. Siberian State Medical University
3. Kurbatov Novokuznetsk City Clinical Hospital No. 1
4. Polyclinic for Students
5. Immunopathology Center Ltd.
Issue: Vol 28, No 2 (2025)
Pages: 241-246
Section: SHORT COMMUNICATIONS
Submitted: 31.07.2024
Accepted: 06.08.2024
Published: 16.02.2025
URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/17051
DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17051-VDI
ID: 17051

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Atopic allergic diseases are widespread in the world. Due to common pathogenesis, various atopies are often combined within this group. Therefore, multiple atopic comorbidity is common phenomenon. To date, atopic dermatitis is one of the most common chronic recurrent skin diseases. Atopic dermatitis is an allergic condition with pronounced local inflammatory events in the skin. Meanwhile, allergic rhinitis (68%), allergic conjunctivitis (22%), atopic bronchial asthma (22%), acute urticaria (19% of cases) were detected as concomitant atopic diseases in patients with this disorder. In our study, local concentrations of pro-inflammatory cytokines IL-6, TNFα, as well as inflammasome-mediated IL-1β and IL-18 were measured using “skin window” technology. In blood serum, the level of vitamin D was determined by electrochemiluminescent analysis in 68 patients with allergies aged 18-45 years and in 62 healthy persons. It was found that the serum levels of vitamin D were significantly lower among the patients with atopic dermatitis, than in control group. The contents of cytokines IL-1β, IL-18, IL-6, and TNFα in “skin window” exudate in atopic dermatitis significantly exceeded similar indexes in the control group. The results of our study suggest an important influence of vitamin D on pathogenesis of atopic disease. In cases of vitamin D deficiency, its clinical course may be aggravated, whereas its increase in blood serum is associated with a decrease in pro-inflammatory cytokines released in the skin. Overproduction of IL-1β and IL-18 indirectly implies the development of intracellular inflammasomes. A negative correlation between the values of vitamin D and inflammasome-mediated cytokines was observed both in atopic dermatitis and in healthy donors. This finding may indicate not only the involvement of vitamin D in pathogenesis and course of this disorder and other concomitant atopies, but may also cause a possible contribution of vitamin D to inhibition of inflammasome assembly and activation.

Keywords

comorbidity, inflammasoma, atopic dermatitis, cytokines, skin window, vitamin D

Full Text

Введение

Атопические заболевания представляют собой группу широко распространенных, склонных к хронизации патологий с наследственной предрасположенностью и недостаточно изученным патогенезом, заболеваемость которыми растет на протяжении многих десятилетий, в первую очередь в индустриально развитых странах. Снижение качества жизни больных аллергическими заболеваниями является серьезной медико-социальной проблемой [14].

Единый, развивающийся во времени патологический процесс атопического воспаления, может реализовываться в виде поражения тех или иных органов и систем и клинически проявляться в качестве разных атопических заболеваний или их сочетаний.

Атопическая коморбидность является нередким явлением, что всегда должен учитывать иммунолог, рассматривающий тот или иной клинический случай. По данным литературы, атопическому дерматиту (АтД) в 40,5-41% сопутствует аллергический ринит, в 31,7% – аллергический конъюктивит, в 17,4-25,7% – бронхиальная астма [4, 11].

Ig-E-зависимое аллергическое воспаление служит патогенетической основой всех атопических заболеваний. Факторами, способствующими развитию воспалительного процесса, являются провоспалительные цитокины. Концентрация их в сыворотке крови традиционно рассматривается как диагностический, так и прогностический критерий аллергического заболевания. Более редким подходом является исследование цитокинов непосредственно в органе-мишени – коже [1]. Достижение контроля над атопическим воспалением является важной научно-практической задачей и трендом современных исследований в аллергологии. Разрабатываются и изучаются новые подходы, имеющие цель достижения противовоспалительного эффекта при хронических аллергиях. Одним из факторов, на котором сфокусировано внимание исследователей, является витамин D.

Нет единого мнения о механизме влияния витамина D на аллергический процесс. Однако большинство исследователей подтверждают противовоспалительную роль витамина D при разных атопических заболеваниях. Показано, что низкая концентрация витамина D в крови ассоциируется с наличием, риском развития и более тяжелым течением таких атопических заболеваний, как аллергический ринит, АтД, атопическая бронхиальная астма [8].

Но некоторые исследователи такой связи не обнаружили или выявили более сложную зависимость между концентрацией витамина D в крови и показателями, характеризующими интенсивность аллергического воспаления, что может быть связано со способом введения препарата, наличием других факторов, влияющих на аллергическое воспаление и вступающих в сложное взаимодействие с витамином D [13].

Известно множество факторов, принимающих участие в процессе воспаления, при этом провоспалительные цитокины относятся к наиболее существенным инициаторам как атопической сенсибилизации, так и срыва аллергенной толерантности и поддержания активности аллергического воспаления [6].

Данных о местных изменениях у больных с атопическими заболеваниями недостаточно. Ожидаемо более выраженные, чем при других атопиях, воспалительные явления в коже можно предположить у больных с наличием АтД. Для выполнения измерения концентрации цитокинов в коже целесообразно использовать метод «кожного окна».

Цель работы – определить уровень витамина D в сыворотке крови и концентрации цитокинов (IL-1β, IL-18, IL-6, TNFα) в бесклеточной фракции экссудата «кожного окна» у пациентов с атопическим дерматитом с сопутствующими атопиями.

Материалы и методы

Обследовано 68 аллергологических пациентов с АтД, в возрасте от 18 до 45 лет, обоего пола, находившихся под наблюдением в стационаре терапевтического отделения ГАУЗ «Новокузнецкая городская больница №1 имени Г.П. Курбатова» и ООО «Медиа-Сервис» (г. Новокузнецк). Контрольную группу составили 62 практически здоровых донора-добровольца в возрасте 20-35 лет. Все пациенты и здоровые доноры подписали добровольное информированное согласие. Определение уровня (25-ОН)D в сыворотке крови проводилось с помощью технологии электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas e411, (фирма RocheDiagnistics, Германия) [10]. Материалом для определения цитокинов на местном уровне (в коже) являлась бесклеточная фракция экссудата «кожного окна», получаемая из устанавливаемой на скарифицированный участок кожи стерильной пластиковой камеры объемом 1 мл, предварительно заполненной стерильным 0,9%-ным раствором натрия хлорида. Согласно запатентованной медицинской технологии [2], установка камеры проводилась на участок кожи без видимых проявлений заболевания. Определение провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18, IL-6 и TNFα осуществлялось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (реактивы фирмы АО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Выбор данных цитокинов был связан с их провоспалительной функцией, а также с исследованием процессов, в основе которых лежит формирование инфламмасом – ранних предвестников развивающегося воспаления, необходимых для «созревания» про-IL-1β и про-IL-18 до активных форм и от регуляции которых зависит характер воспаления (физиологический или патологический) [1, 7, 9]. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистических программ SPSS. Для всех имеющихся выборок данных применялся непараметрический критерий Манна–Уитни для оценки различий между двумя независимыми выборками. Значения представлены в виде медиан и верхнего и нижнего квартилей. Анализ взаимосвязей проводился с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия принимали как статистически значимые при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Исследуемая группа была представлена АтД (100%), с наличием сопутствующих атопий: аллергического ринита без или с конъюнктивитом (у 68%), аллергического конъюнктивита (у 22%), бронхиальной астмы (у 22%), острой крапивницы (у 19%).

У 25% обследованных больных, помимо АтД, было диагностировано одно коморбидное атопическое заболевание, у 35% – два, у 12% – три коморбидные атопические патологии одновременно. У 28% больных был выявлен только АтД.

Таблица 1. Содержание витамина D в сыворотке крови и цитокинов IL-1β, IL-18, IL-6 и TNFα в экссудатах «кожного окна» при атопическом дерматите и у здоровых лиц, Мe (Q_0,25-Q_0,75)

Table 1. Serum of vitamin D and cytokines IL-1β, IL-18, IL-6 and TNFα in ‘skin window’ exudates for atopic dermatitis and in healthy subjects, Мe (Q_0.25-Q_0.75)

Группы обследуемых

Group

Исследуемые показатели сыворотки и экссудата «кожного окна»

Serum and ‘skin window’ exudate parameters

(25-ОН)D (нг/мл)

(25-ОН)D (ng/mL)

IL-1β (пг/мл)

IL-1β (pg/mL)

IL-18 (пг/мл)

IL-18 (pg/mL)

IL-6 (пг/мл)

IL-6 (pg/mL)

TNFα (пг/мл)

TNFα (pg/mL)

Атопический дерматит

Atopic dermatitis

17,2*

(12,1-25,2)

(n = 68)

15,36*

(9,47-24,92)

(n = 42)

1208,65*

(914,4-1397,2)

(n = 42)

557,6*

(441,1-600,0)

(n = 42)

4,97*

(3,3-6,6)

(n = 42)

Контрольная группа

Control

28,6

(25,0-34,4)

(n = 62)

8,4

(4,9-11,3)

(n = 25)

665,9

(250,3-1023,3)

(n = 25)

276,5

(186,4-307,2)

(n = 25)

2,5

(1,42-3,97)

(n = 25)

Примечание. Ме – медиана, Q_0,25 – нижний квартиль, Q_0,75 – верхний квартиль. * – достоверность различий в сравнении с контрольной группой (p < 0,05).

Note. Me, median; Q_0.25, lower quartile; Q_0.75, upper quartile. *, validity of differences compared to the control group (p < 0.05).

Уровень витамина (25-ОН)D в сыворотке крови у больных с АтД был статистически значимо ниже, в сравнении с показателем контрольной группы. Концентрация «инфламмасомных» интерлейкинов IL-1β и IL-18, а также провоспалительных цитокинов IL-6 и TNFα в экссудатах «кожного окна» у атопических больных значительно превышала (p < 0,05) показатели здоровых добровольцев.

При проведении корреляционного анализа были выявлены обратные связи средней силы между следующими показателями:

– в контрольной группе: между IL-18 и (25- ОН)D (r = -0,415, p < 0,05);

– у аллергических больных с АтД между IL- 1β и (25-ОН)D (r = -0,530, p < 0,01), а также IL-18 и (25-ОН)D (r = -0,310, p < 0,05).

Согласно мировым и национальным консенсусам и рекомендациям адекватным уровнем витамина D является концентрация (25-ОН)D более 30 нг/мл, а уровень 21-30 нг/мл является недостаточным [3, 5]. В нашем исследовании медианные значения в контрольной группе составили 28,6 нг/ мл. Это может быть связано с проживанием в географических широтах (выше 42 широты), не подвергающихся достаточному солнечному облучению, коротким летним периодом, с частым и плотным покрытием земли облаками, использованием защитной одежды и солнцезащитных кремов и работой в закрытых помещениях, а также высоким уровнем загрязнения атмосферы (координаты г. Новокузнецка – 53,45 северной широты, продолжительность летнего времени с температурой выше 15 °С 82 дня, неблагоприятная экологическая обстановка) [12].

Повышенная концентрация витамина D в сыворотке крови сопряжена со снижением синтеза провоспалительных цитокинов, в частности IL-1β, IL-18, IL-6 и TNFα в коже, по данным литературы, оказывая противовоспалительный эффект [12].

Избыточная продукция мощных медиаторов воспаления IL-1β и IL-18 на локальном уровне может быть результатом образования мультимолекулярных внутриклеточных комплексов (инфламмасом) в клетках кожи (макрофаги, дендритные клетки, кератиноциты, фибробласты), которым отводится ключевая роль в развитии воспалительного процесса. Высокая концентрация в экссудате «кожного окна» провоспалительных IL-6 и TNFα подтверждает наличие и роль этих цитокинов с выраженным цитотоксическим эффектом в дальнейшем развитии и усугублении хронического воспалительного процесса как на организменном, так и местном уровне.

Заключение

У атопических больных наблюдается статистически значимое снижение сывороточного уровня (25-ОН)D в сравнении с показателями здоровых доноров.

У всех больных сывороточный уровень витамина (25-ОН)D был ниже нижней границы общепринятой нормы (30 нг/мл).

Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Сухоруков В.С. Значение цитокинов в патогенезе атопического дерматита // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2018. Т. 63, № 1. С. 28-33. [Varlamov E.E., Pampura A.N., Sukhorukov V.S. The importance of cytokines for the atopic dermatitis pathogenesis. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2018, Vol. 63, no. 1, pp. 28-33. (In Russ.)]
Медицинская технология «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС № 2010/217 от 10.06.2010. Климов В.В., Денисов А.А., Фирсова Е.К., Саликова Т.И., Загрешенко Д.С. [Medical technology entitled “Method of the minimal skin inflammatory activity in atopic dermatitis remission stage” / Klimov V.V., Denisov A.A., Firsova E.K., Salikova T.I., Zagreshenko DS. FS No. 2010/217, date: 10.06.2010. Russian]. Available at: www.roszdravnadzor.ru/registration/medtech/ind.
Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии, 2016. Т. 62, № 4. С. 60-84. [Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Belaya Zh.E., Dzeranova L.K., Karonova T.L., Ilyin A.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problemy endokrinologii = Problems of Endocrinology, 2016, Vol. 62, no 4, pp. 60-84. (In Russ.)]
Bekić S., Martinek V., Talapko J., Majnarić L., Mihaljević M.V., Škrlec I. Atopic Dermatitis and Comorbidity. Healthcare (Basel), 2020, Vol. 8, no. 2, 70. doi: 10.3390/healthcare8020070.
Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P., Murad M.H., Weaver C.M. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011, Vol. 96, no. 7, pp. 1911-1930.
Klimov V.V. Textbook of Allergen Tolerance. Springer, 2022, pp. 45-82.
Lara-Reyna S., Caseley E.A., Topping J., Rodrigues F., Jimenez Macias J., Lawler S.E., McDermott M.F. Inflammasome activation: from molecular mechanisms to autoinflammation. Clin. Transl. Immunol., 2022, Vol. 11, no. 7, e1404. doi: 10.1002/cti2.1404.
Larenas-Linnemann D., Rincón-Pérez C., Luna-Pech J.A., Macías-Weinmann A., Vidaurri-de la Cruz H., Navarrete-Rodríguez E.M., del Río-Navarro B.E., Godínez-Alderete L., Guevara-Sanginés E., Ortega-Martell J.A., Toledo-Bahena M.E., Elizondo-Villareal B., Madrigal-Beas I.M., Amaya-Guerra M., Barreras-Salcedo J.I., Boeta-Ángeles L., Campos-Rivera A., Casillas-Guzmán M.E., Duarte-Abdala M.R., Espinosa-Padilla S.E., García-Rodríguez J.C., Gómez-Flores M., Gómez-Mendoza R.A., del C Lacy-Niebla R.M., Miranda-Aguirre A.I., Olivares-Nolasco C., Onuma-Takane E., Pérez-Luna M., Pliego-Reyes C.L., Rodríguez-Aguilera M.L., Sáez-de Ocariz-Gutiérrez M.D.M., Saucedo-Sánchez A., Sotelo-Ocampo A.B., Valencia-Herrera A.M., Vázquez-García J., Wakida-Kuzunoki G.H., Camarillo-Saavedra J., Rodríguez Monroy F.A. Guidelines on atopic dermatitis for Mexico (GUIDAMEX): using the ADAPTE methodology. Gac. Med. Mex., 2023, Vol. 158 (Suppl. 2), pp. 1-116. (In Spanish)
Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspase and processing of proIL-beta. Mol. Cell, 2002, Vol. 10, pp. 417-426.
Saida F.B., Chen X., Tran K., Dou C., Yuan C. First 25-hydroxyvitamin D assay for general chemistry analyzers. Expert Rev. Mol. Diagn., 2015, Vol. 15, no. 3, pp. 313-323.
Shen Y., Zeng J.H., Hong S.L., Kang H.Y. Prevalence of allergic rhinitis comorbidity with asthma and asthma with allergic rhinitis in China: A meta-analysis. Asian Pac. J. Allergy Immunol., 2019, Vol. 37, pp. 220-225.
White J. Emerging roles of vitamin D-induced antimicrobial peptides in antiviral innate immunity. Nutrients, 2022, Vol. 14, no. 2,284. doi: 10.3390/nu14020284.
Wöbke Т., Bernd L., Steinhilber S. Vitamin D in inflammatory diseases. Front. Physiol., 2014, Vol. 5, 244. doi: 10.3389/fphys.2014.00244.
Yang L., Fu J., Zhou Y. Research Progress in Atopic March. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1907. doi: 10.3389/fimmu.2020.01907.

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Vitamin D in blood serum and "skin window" cytokines in atopic dermatitis with concomitant atopies

Full Text

Abstract

Keywords

Full Text

Введение

Материалы и методы

Результаты и обсуждение

Заключение

About the authors

References

Supplementary files

This website uses cookies