Провоспалительные цитокины и риск развития остеопоротических переломов у пациенток с раком молочной железы в постменопаузе

Полный текст

Введение

По данным многочисленных источников, рак молочной железы (РМЖ) остается ведущей патологией злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин в большинстве стран мира, в том числе и в России [1], практически с ежегодным приростом первичных случаев. Методы лечения гормонально-чувствительных видов ЗНО, таких как рак РМЖ и рак предстательной железы, вызывают потерю костной массы и увеличивают риск остеопороза (ОП). Отмечено, что количество переломов увеличивается после постановки диагноза ЗНО и в последующем частота переломов остается повышенной как минимум в течение 10 лет [12]. Кроме того, кость является специфическим целевым органом для метастазов РМЖ. Несмотря на повышенный риск переломов у пациентов с ЗНО, оценка состояния костной ткани и профилактическое лечение ОП по-прежнему носят частичный характер [10].

Золотым стандартом диагностики ОП в настоящее время остается измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) [11]. Однако показатель МПКТ сам по себе может быть недостаточно чувствительным при индивидуальной оценке риска переломов, поскольку в достаточно большом проценте случаев при наличии переломов в анамнезе значения МПКТ не достигают показателей, характерных для ОП [9]. Дополнительным инструментом оценки риска развития остеопоротических переломов является алгоритм FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), позволяющий рассчитать вероятность возникновения остеопоретических переломов в ближайшие 10 лет.

Несмотря на множество потенциальных причин повышенного риска переломов, с которыми сталкиваются пациенты с РМЖ (лучевая терапия, повышающая риск локальных переломов; использование повторных кратких курсов глюкокортикоидов в высоких дозировках; рост числа факторов, повышающих риск падений и др.), к наиболее распространенным группам риска потери МПКТ можно отнести необходимость обеспечения овариальной супрессии для назначения препаратов, разрешенных к применению только у пациенток в меномаузе, и использование химиотерапии [8], также подавляющую функцию яичников. Эстроген регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа и др.), продуцируемых остеобластами и стромальными клетками костного мозга. Интегрированные в сигнальную ось RANKL/OPG данные цитокины способствуют формированию остеокластов и дефицит эстрогена может привести к повышению уровней цитокинов, участвующих в процессах резорбции кости [7].

Принимая активное участие в различных физиологических и патологических процессах [2, 3] провоспалительные цитокины и, в первую очередь, интерлейкин(ИЛ)-1β и фактор некроза опухоли альфа (TNFα), накопили веские биологические доказательства, подтверждающие значимость данных цитокинов в развитии хрупкости кости и переломах. Так, например, IL-1β рассматривается в качестве ключевого медиатора разрушения кости при ревматоидном артрите и ОП, а терапия ингибиторами TNFα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом ведет к замедлению потери костной массы [6]. Однако у пациенток с РМЖ, в частности получавших лечение ингибиторами ароматазы, оценка возможности использования провоспалительных цитокинов в качестве предикторов риска переломов не получила убедительных доказательств [7].

Цель исследования – изучить влияние маркеров системного воспаления на выраженность остеопоротических изменений и оценить их связь с предполагаемым 10-летним риском низкоэнергетических переломов, установленным с помощью FRAX, у пациенток с РМЖ в постменопаузе.

Материалы и методы

В исследование были включены 85 женщин в постменопаузе с ЗНО различной локализации, из них 40 пациенток с РМЖ, обращавшиеся в «Центр диагностики и лечения остеопороза» при НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского в период 2018-2021 гг. Были исключены пациенты с инфекционными заболеваниями, заболеваниями печени, с резко сниженной скоростью клубочковой фильтрации, а также, если они получали антирезорбтивные препараты в период не менее 2 лет до исследования. Письменное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого участника.

Сбор анамнестических данных, оценка клинико-лабораторных проявлений и консультация ревматолога по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на аппарате LUNAR DPX (GE, США) по стандартной программе (зона позвоночника L1-L4 и проксимальный отдел бедренной кости) были проведены всем пациентам, включенным в исследование. Диагностику ОП осуществляли с использованием Т-критерия в соответствии с современными рекомендациями. При оценке 10-летней вероятности перелома использовали российскую версию онлайн калькулятора индекса FRAX. Всем пациентам было выполнено измерение провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNFα) методом количественного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов производства АО «Вектор-бест» (Россия).

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Непрерывные переменные были выражены как медианные значения данных с ненормальным распределением – Ме (Q_0,25-Q_0,75). При определении межгрупповых различий использовали U-критерий Манна–Уитни (MWU test) и дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Kruskal–Wallis ANOVA H test), по обстоятельствам. Для количественной оценки корреляционных связей использовали коэффициент корреляции Спирмена (r_S). Статистическая значимость была установлена на уровне p < 0,05.

Результаты и обсуждение

По первичной локализации ЗНО пациенты распределились следующим образом: 46,5% – молочная железа, 18,6% – матка, по 8,2% – яичник, кишечник и щитовидная железа, по 2,3% – эндометрий, желудок, почки и мочевой пузырь, 1,1% – дуоденальный сосочек. Среднее время, прошедшее после установления диагноза ЗНО до направления на обследование по поводу ОП (проведение DXA, консультация ревматолога), составило 3 (2,0-4,0) года и сильно различалось в группах лиц с РМЖ (1 (1,0-2,0) год) и другими ЗНО (4 (3,0-5,0) года; MWU test, р < 0,001), что свидетельствует о настороженности врачей в плане остеопоротических осложнений РМЖ и осведомленности пациентов с данной патологией о рисках переломов и необходимости тщательного наблюдения в отношении состояния костной ткани. В целом, пациентам с РМЖ рекомендуется проведение DXA и оценка риска переломов еще до начала противоопухолевой лекарственной терапии, но конкретные указания на этот счет и соблюдение рекомендаций различаются в разных онкологических центрах.

По результатам клинико-лабораторного обследования и данных денситометрии у пациентов с ЗНО в 51,2% случаев был диагностирован ОП, в 37,2% – остеопения. По данным анамнеза переломы костей (различной локализации) были отмечены у 44 человек (51%). Данные, полученные при помощи инструмента оценки 10-летнего риска переломов по FRAX в общей группе больных ЗНО, продемонстрировали высокий риск больших остеопоротических переломов (Major Osteoporotic Fracture, MOF) у 24,4% и высокий риск перелома бедра (Hip Fracture, HF) у 21% обследованных лиц. Не было отмечено различий в сравниваемых группах с различными ЗНО по показателям FRAX риска переломов позвоночника и бедра (Н test, р = 0,2 и р = 0,31 соответственно).

Средний возраст пациенток с РМЖ составил 60,7±10,6 года и не отличался от группы пациентов с другими ЗНО (MWU test, р = 0,52), также не было обнаружено межгрупповых различий по индексу массы тела (ИМТ) (MWU test, р = 0,69). Высокий ИМТ является известным фактором риска как для РМЖ, так и для более высоких показателей МПКТ, которая, в свою очередь, также ассоциируется с повышенным риском РМЖ [12].

Известно, что многие методы лечения рака оказывают пагубное воздействие на костную ткань. В частности, адъювантная гормонотерапия РМЖ способствует снижению МПКТ и развитию ОП и малотравматических переломов [5]. В 42,5% случаев пациенткам с РМЖ, включенным в исследование, была проведена адъювантная химиотерапия, у 87,5% – адъювантная гормональная терапия (использовались различные режимы гормонотерапии в постменопаузе). Известно, что аддитивные эффекты противоопухолевой терапии, подавляющую функцию яичников, также подвергают женщин с РМЖ повышенному риску потери МПКТ и переломов.

Средние значения воспалительных цитокинов у пациенток с РМЖ составили 1,18 (0,91- 1,41) пг/ мл для IL-1β, 1,27 (0,81-1,86) пг/мл для IL-6 и 5,93 (3,1-8,7) пг/мл для TNFα. Сначала мы изучили уровни цитокинов в группах пациенток с РМЖ при наличии или отсутствии ОП (табл. 1). Уровни IL-1β были значительно выше у пациенток с ОП как по сравнению с нормой, так и по сравнению с группой пациенток с остеопенией (Н test, p = 0,027 и p = 0,029 соответственно). Показатели IL-6 продемонстрировали достоверные различия только при сравнении I и III групп (Н test, p = 0,011). Уровни TNFα при ОП и остеопении были сопоставимы (p > 0,05) и достоверно превышали показатели лиц без остеопоротических нарушений (Н test, p = 0,001 и p = 0,039 соответственно).

 

Таблица 1. Показатели маркеров воспаления у пациенток с раком молочной железы в зависимости от остеопоротических нарушений

Table 1. Inflammatory marker levels in breast cancer patients according to osteoporotic disorders

Переменные Variables	Больные РМЖ с различными остеопоротическими нарушениями Breast cancer patients with various osteoporotic disorders
	Группа I (норма) Group I (normal) n = 5	Группа II (остеопения) Group II (osteopenia) n = 16	Группа III (остеопороз) Group III (osteoporosis) n = 19
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL	0,99 (0,88-1,03)	1,06 (0,83-1,24)	1,38 (1,15-1,54)* ***
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	0,65 (0,47-0,82)	1,21 (0,77-1,47)	1,79 (1,07-2,23)*
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL	1,93 (1,53-1,97)	3,77 (3,09-7,06)**	6,57 (4,18-9,25)*

Примечание. РМЖ – рак молочной железы, IL-1β – интерлейкин-1β, IL-6 – интерлейкин-6, TNFα – фактор некроза опухоли альфа, n – количество пациенток с РМЖ. * – статистически значимые различия между группами I-III, ** – статистически значимые различия между группами I-II, *** – статистически значимые различия между группами II-III.

Note. BC, breast cancer; IL-1β, interleukin-1β; IL-6, interleukin-6; TNFα, tumor necrosis factor alpha; n, number of patients with BC; *, statistically significant differences between groups I-III; **, statistically significant differences between groups I-II. ***, statistically significant differences between groups II-III.

 

При обработке данных, полученных при помощи инструмента оценки риска переломов – FRAX у пациенток с РМЖ (на основании значений индивидуальной 10-летней вероятности основных патологических переломов у пациента соответствующего возраста), было установлено, что высокий риск больших остеопоротических переломов (FRAX:MOF) отмечался у 37,5%, а высокий риск перелома бедра (FRAX:HF) – у 22,5% лиц с данной патологией. Уровень TNFα коррелировал с FRAX:MOF (r_S = 0,33, p = 0,036) и IL-6 (r_S = 0,55). Других ассоциаций между уровнем цитокинов и показателями FRAX не определялось. Ввиду недоступности определяемого порога чувствительности непрерывные значения изучаемых цитокинов были дихотомизированы в соответствии с медианой и распределены по двум группам: I – «низкие значения» (≤ медианы), II – «высокие значения» (> медианы). Аналогичные подходы уже были использованы ранее [4]. Не было обнаружено статистически значимых различий внутри сформированных подгрупп по каждому цитокину в отношении возраста, ИМТ, длительности менопаузы, количества предшествующих переломов. Только в группе больных РМЖ с «высоким» уровнем TNFα был отмечен более высокий 10-летней риск переломов позвонков (MWU test, р = 0,003) (табл. 2). При расчете FRAX у пациенток с РМЖ следует учитывать различные клинические факторы риска, но в настоящее время не разработана специальная версия для оценки риска переломов у данной категории лиц [4]. Включение дополнительных опций («вторичный остеопороз», «ревматоидный артрит», включение/исключение показателей МПКТ) не оказывало существенного влияния на полученные результаты. Возможность использования TNFα или других цитокинов в качестве предикторов риска переломов у женщин с РМЖ требует изучения в рамках проспективных исследований. Недостаток информации о провоспалительных цитокинах, ремоделировании кости и долгосрочной оценки риска низкоэнергетических переломов в реальной клинической практике обследования и лечения женщин с РМЖ предполагает необходимость дальнейших исследований в данном направлении.

 

Таблица 2. Показатели FRAX у пациенток с раком молочной железы в зависимости от уровня провоспалительных цитокинов

Table 2. FRAX indices in patients with breast cancer depending on the level of proinflammatory cytokines

Переменные Variables	IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL		IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL		TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL
	Низкий Low (n = 20)	Высокий High (n = 20)	Низкий Low (n = 22)	Высокий High (n = 18)	Низкий Low (n = 22)	Высокий High (n = 18)
FRAX:MOF	11 (8,2-17)	11 (8,6-14)	11 (8,1-17)	11 (8,7-14)	9,4 (7,6-12)	14 (11-19)*
FRAX:HF	1,25 (0,6-2,4)	1,05 (0,6-1,85)	1,05 (0,4-2,1)	1,1 (0,6-1,9)	0,95 (0,3-1,9)	1,25 (0,6-4,6)

Примечание. FRAX:MOF – Major Osteoporotic Fracture, 10-летний риск больших остеопоротических переломов по FRAX; FRAX:HF – Hip Fracture, 10-летний риск переломов бедра по FRAX; IL-1β – интерлейкин-1β, IL-6 – интерлейкин-6, TNFα – фактор некроза опухоли альфа, n – количество пациенток с РМЖ. * – статистически значимые различия при р < 0,05.

Note. FRAX:MOF, Major Osteoporotic Fracture, 10-year risk of major osteoporotic fractures according to FRAX; FRAX:HF, Hip Fracture, 10-year risk of hip fractures according to FRAX; IL-1β, interleukin-1β; IL-6, interleukin-6; TNFα, tumor necrosis factor alpha; n, number of patients with breast cancer. *, statistically significant differences at p < 0.05.

 

Выводы

Провоспалительные цитокины принимают активное участие в процессах резорбции костной ткани. Пациентки с РМЖ в постменопаузе имеют повышенный предполагаемый 10-летним риск низкоэнергетических переломов позвоночника при наличии высоких показателей TNFα. Пациентки с РМЖ должны наблюдаться у ревматолога по поводу ОП и низкоэнергетических переломов, причем уже на ранних этапах следует применять активные профилактические меры.

Об авторах

Нинель Владимировна Александрова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nynel68@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8124-4239

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования, ультразвуковой диагностики и восстановительной терапии

Россия, 400138, г. Волгоград, ул. им. Землячки, 76, корп. 2

Лариса Евгеньевна Сивордова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»

Email: seeword@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0965-6060

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний суставов

Россия, 400138, г. Волгоград, ул. им. Землячки, 76, корп. 2

Елизавета Романовна Курчина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: elizavetakurcina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-1987-7376

магистрант кафедры госпитальной терапии

Россия, г. Волгоград

Ярослав Дмитриевич Ершов

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: yaroslav34ru@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-9245-4396

магистрант кафедры госпитальной терапии

Россия, г. Волгоград

Андрей Наумович Красильников

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: post@volgmed.ru

к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии

Россия, г. Волгоград

Юлия Васильевна Полякова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»

Email: jpolyakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3022-4166

к.м.н., научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний суставов

Россия, 400138, г. Волгоград, ул. им. Землячки, 76, корп. 2

Список литературы

Дополнительные файлы