Proinflammatory cytokines and the risk of osteoporotic fractures in postmenopausal breast cancer patients

Full Text

Введение

По данным многочисленных источников, рак молочной железы (РМЖ) остается ведущей патологией злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин в большинстве стран мира, в том числе и в России [1], практически с ежегодным приростом первичных случаев. Методы лечения гормонально-чувствительных видов ЗНО, таких как рак РМЖ и рак предстательной железы, вызывают потерю костной массы и увеличивают риск остеопороза (ОП). Отмечено, что количество переломов увеличивается после постановки диагноза ЗНО и в последующем частота переломов остается повышенной как минимум в течение 10 лет [12]. Кроме того, кость является специфическим целевым органом для метастазов РМЖ. Несмотря на повышенный риск переломов у пациентов с ЗНО, оценка состояния костной ткани и профилактическое лечение ОП по-прежнему носят частичный характер [10].

Золотым стандартом диагностики ОП в настоящее время остается измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) [11]. Однако показатель МПКТ сам по себе может быть недостаточно чувствительным при индивидуальной оценке риска переломов, поскольку в достаточно большом проценте случаев при наличии переломов в анамнезе значения МПКТ не достигают показателей, характерных для ОП [9]. Дополнительным инструментом оценки риска развития остеопоротических переломов является алгоритм FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), позволяющий рассчитать вероятность возникновения остеопоретических переломов в ближайшие 10 лет.

Несмотря на множество потенциальных причин повышенного риска переломов, с которыми сталкиваются пациенты с РМЖ (лучевая терапия, повышающая риск локальных переломов; использование повторных кратких курсов глюкокортикоидов в высоких дозировках; рост числа факторов, повышающих риск падений и др.), к наиболее распространенным группам риска потери МПКТ можно отнести необходимость обеспечения овариальной супрессии для назначения препаратов, разрешенных к применению только у пациенток в меномаузе, и использование химиотерапии [8], также подавляющую функцию яичников. Эстроген регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа и др.), продуцируемых остеобластами и стромальными клетками костного мозга. Интегрированные в сигнальную ось RANKL/OPG данные цитокины способствуют формированию остеокластов и дефицит эстрогена может привести к повышению уровней цитокинов, участвующих в процессах резорбции кости [7].

Принимая активное участие в различных физиологических и патологических процессах [2, 3] провоспалительные цитокины и, в первую очередь, интерлейкин(ИЛ)-1β и фактор некроза опухоли альфа (TNFα), накопили веские биологические доказательства, подтверждающие значимость данных цитокинов в развитии хрупкости кости и переломах. Так, например, IL-1β рассматривается в качестве ключевого медиатора разрушения кости при ревматоидном артрите и ОП, а терапия ингибиторами TNFα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом ведет к замедлению потери костной массы [6]. Однако у пациенток с РМЖ, в частности получавших лечение ингибиторами ароматазы, оценка возможности использования провоспалительных цитокинов в качестве предикторов риска переломов не получила убедительных доказательств [7].

Цель исследования – изучить влияние маркеров системного воспаления на выраженность остеопоротических изменений и оценить их связь с предполагаемым 10-летним риском низкоэнергетических переломов, установленным с помощью FRAX, у пациенток с РМЖ в постменопаузе.

Материалы и методы

В исследование были включены 85 женщин в постменопаузе с ЗНО различной локализации, из них 40 пациенток с РМЖ, обращавшиеся в «Центр диагностики и лечения остеопороза» при НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского в период 2018-2021 гг. Были исключены пациенты с инфекционными заболеваниями, заболеваниями печени, с резко сниженной скоростью клубочковой фильтрации, а также, если они получали антирезорбтивные препараты в период не менее 2 лет до исследования. Письменное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого участника.

Сбор анамнестических данных, оценка клинико-лабораторных проявлений и консультация ревматолога по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на аппарате LUNAR DPX (GE, США) по стандартной программе (зона позвоночника L1-L4 и проксимальный отдел бедренной кости) были проведены всем пациентам, включенным в исследование. Диагностику ОП осуществляли с использованием Т-критерия в соответствии с современными рекомендациями. При оценке 10-летней вероятности перелома использовали российскую версию онлайн калькулятора индекса FRAX. Всем пациентам было выполнено измерение провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNFα) методом количественного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов производства АО «Вектор-бест» (Россия).

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Непрерывные переменные были выражены как медианные значения данных с ненормальным распределением – Ме (Q_0,25-Q_0,75). При определении межгрупповых различий использовали U-критерий Манна–Уитни (MWU test) и дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса (Kruskal–Wallis ANOVA H test), по обстоятельствам. Для количественной оценки корреляционных связей использовали коэффициент корреляции Спирмена (r_S). Статистическая значимость была установлена на уровне p < 0,05.

Результаты и обсуждение

По первичной локализации ЗНО пациенты распределились следующим образом: 46,5% – молочная железа, 18,6% – матка, по 8,2% – яичник, кишечник и щитовидная железа, по 2,3% – эндометрий, желудок, почки и мочевой пузырь, 1,1% – дуоденальный сосочек. Среднее время, прошедшее после установления диагноза ЗНО до направления на обследование по поводу ОП (проведение DXA, консультация ревматолога), составило 3 (2,0-4,0) года и сильно различалось в группах лиц с РМЖ (1 (1,0-2,0) год) и другими ЗНО (4 (3,0-5,0) года; MWU test, р < 0,001), что свидетельствует о настороженности врачей в плане остеопоротических осложнений РМЖ и осведомленности пациентов с данной патологией о рисках переломов и необходимости тщательного наблюдения в отношении состояния костной ткани. В целом, пациентам с РМЖ рекомендуется проведение DXA и оценка риска переломов еще до начала противоопухолевой лекарственной терапии, но конкретные указания на этот счет и соблюдение рекомендаций различаются в разных онкологических центрах.

По результатам клинико-лабораторного обследования и данных денситометрии у пациентов с ЗНО в 51,2% случаев был диагностирован ОП, в 37,2% – остеопения. По данным анамнеза переломы костей (различной локализации) были отмечены у 44 человек (51%). Данные, полученные при помощи инструмента оценки 10-летнего риска переломов по FRAX в общей группе больных ЗНО, продемонстрировали высокий риск больших остеопоротических переломов (Major Osteoporotic Fracture, MOF) у 24,4% и высокий риск перелома бедра (Hip Fracture, HF) у 21% обследованных лиц. Не было отмечено различий в сравниваемых группах с различными ЗНО по показателям FRAX риска переломов позвоночника и бедра (Н test, р = 0,2 и р = 0,31 соответственно).

Средний возраст пациенток с РМЖ составил 60,7±10,6 года и не отличался от группы пациентов с другими ЗНО (MWU test, р = 0,52), также не было обнаружено межгрупповых различий по индексу массы тела (ИМТ) (MWU test, р = 0,69). Высокий ИМТ является известным фактором риска как для РМЖ, так и для более высоких показателей МПКТ, которая, в свою очередь, также ассоциируется с повышенным риском РМЖ [12].

Известно, что многие методы лечения рака оказывают пагубное воздействие на костную ткань. В частности, адъювантная гормонотерапия РМЖ способствует снижению МПКТ и развитию ОП и малотравматических переломов [5]. В 42,5% случаев пациенткам с РМЖ, включенным в исследование, была проведена адъювантная химиотерапия, у 87,5% – адъювантная гормональная терапия (использовались различные режимы гормонотерапии в постменопаузе). Известно, что аддитивные эффекты противоопухолевой терапии, подавляющую функцию яичников, также подвергают женщин с РМЖ повышенному риску потери МПКТ и переломов.

Средние значения воспалительных цитокинов у пациенток с РМЖ составили 1,18 (0,91- 1,41) пг/ мл для IL-1β, 1,27 (0,81-1,86) пг/мл для IL-6 и 5,93 (3,1-8,7) пг/мл для TNFα. Сначала мы изучили уровни цитокинов в группах пациенток с РМЖ при наличии или отсутствии ОП (табл. 1). Уровни IL-1β были значительно выше у пациенток с ОП как по сравнению с нормой, так и по сравнению с группой пациенток с остеопенией (Н test, p = 0,027 и p = 0,029 соответственно). Показатели IL-6 продемонстрировали достоверные различия только при сравнении I и III групп (Н test, p = 0,011). Уровни TNFα при ОП и остеопении были сопоставимы (p > 0,05) и достоверно превышали показатели лиц без остеопоротических нарушений (Н test, p = 0,001 и p = 0,039 соответственно).

 

Таблица 1. Показатели маркеров воспаления у пациенток с раком молочной железы в зависимости от остеопоротических нарушений

Table 1. Inflammatory marker levels in breast cancer patients according to osteoporotic disorders

Переменные Variables	Больные РМЖ с различными остеопоротическими нарушениями Breast cancer patients with various osteoporotic disorders
	Группа I (норма) Group I (normal) n = 5	Группа II (остеопения) Group II (osteopenia) n = 16	Группа III (остеопороз) Group III (osteoporosis) n = 19
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL	0,99 (0,88-1,03)	1,06 (0,83-1,24)	1,38 (1,15-1,54)* ***
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	0,65 (0,47-0,82)	1,21 (0,77-1,47)	1,79 (1,07-2,23)*
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL	1,93 (1,53-1,97)	3,77 (3,09-7,06)**	6,57 (4,18-9,25)*

Примечание. РМЖ – рак молочной железы, IL-1β – интерлейкин-1β, IL-6 – интерлейкин-6, TNFα – фактор некроза опухоли альфа, n – количество пациенток с РМЖ. * – статистически значимые различия между группами I-III, ** – статистически значимые различия между группами I-II, *** – статистически значимые различия между группами II-III.

Note. BC, breast cancer; IL-1β, interleukin-1β; IL-6, interleukin-6; TNFα, tumor necrosis factor alpha; n, number of patients with BC; *, statistically significant differences between groups I-III; **, statistically significant differences between groups I-II. ***, statistically significant differences between groups II-III.

 

При обработке данных, полученных при помощи инструмента оценки риска переломов – FRAX у пациенток с РМЖ (на основании значений индивидуальной 10-летней вероятности основных патологических переломов у пациента соответствующего возраста), было установлено, что высокий риск больших остеопоротических переломов (FRAX:MOF) отмечался у 37,5%, а высокий риск перелома бедра (FRAX:HF) – у 22,5% лиц с данной патологией. Уровень TNFα коррелировал с FRAX:MOF (r_S = 0,33, p = 0,036) и IL-6 (r_S = 0,55). Других ассоциаций между уровнем цитокинов и показателями FRAX не определялось. Ввиду недоступности определяемого порога чувствительности непрерывные значения изучаемых цитокинов были дихотомизированы в соответствии с медианой и распределены по двум группам: I – «низкие значения» (≤ медианы), II – «высокие значения» (> медианы). Аналогичные подходы уже были использованы ранее [4]. Не было обнаружено статистически значимых различий внутри сформированных подгрупп по каждому цитокину в отношении возраста, ИМТ, длительности менопаузы, количества предшествующих переломов. Только в группе больных РМЖ с «высоким» уровнем TNFα был отмечен более высокий 10-летней риск переломов позвонков (MWU test, р = 0,003) (табл. 2). При расчете FRAX у пациенток с РМЖ следует учитывать различные клинические факторы риска, но в настоящее время не разработана специальная версия для оценки риска переломов у данной категории лиц [4]. Включение дополнительных опций («вторичный остеопороз», «ревматоидный артрит», включение/исключение показателей МПКТ) не оказывало существенного влияния на полученные результаты. Возможность использования TNFα или других цитокинов в качестве предикторов риска переломов у женщин с РМЖ требует изучения в рамках проспективных исследований. Недостаток информации о провоспалительных цитокинах, ремоделировании кости и долгосрочной оценки риска низкоэнергетических переломов в реальной клинической практике обследования и лечения женщин с РМЖ предполагает необходимость дальнейших исследований в данном направлении.

 

Таблица 2. Показатели FRAX у пациенток с раком молочной железы в зависимости от уровня провоспалительных цитокинов

Table 2. FRAX indices in patients with breast cancer depending on the level of proinflammatory cytokines

Переменные Variables	IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL		IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL		TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL
	Низкий Low (n = 20)	Высокий High (n = 20)	Низкий Low (n = 22)	Высокий High (n = 18)	Низкий Low (n = 22)	Высокий High (n = 18)
FRAX:MOF	11 (8,2-17)	11 (8,6-14)	11 (8,1-17)	11 (8,7-14)	9,4 (7,6-12)	14 (11-19)*
FRAX:HF	1,25 (0,6-2,4)	1,05 (0,6-1,85)	1,05 (0,4-2,1)	1,1 (0,6-1,9)	0,95 (0,3-1,9)	1,25 (0,6-4,6)

Примечание. FRAX:MOF – Major Osteoporotic Fracture, 10-летний риск больших остеопоротических переломов по FRAX; FRAX:HF – Hip Fracture, 10-летний риск переломов бедра по FRAX; IL-1β – интерлейкин-1β, IL-6 – интерлейкин-6, TNFα – фактор некроза опухоли альфа, n – количество пациенток с РМЖ. * – статистически значимые различия при р < 0,05.

Note. FRAX:MOF, Major Osteoporotic Fracture, 10-year risk of major osteoporotic fractures according to FRAX; FRAX:HF, Hip Fracture, 10-year risk of hip fractures according to FRAX; IL-1β, interleukin-1β; IL-6, interleukin-6; TNFα, tumor necrosis factor alpha; n, number of patients with breast cancer. *, statistically significant differences at p < 0.05.

 

Выводы

Провоспалительные цитокины принимают активное участие в процессах резорбции костной ткани. Пациентки с РМЖ в постменопаузе имеют повышенный предполагаемый 10-летним риск низкоэнергетических переломов позвоночника при наличии высоких показателей TNFα. Пациентки с РМЖ должны наблюдаться у ревматолога по поводу ОП и низкоэнергетических переломов, причем уже на ранних этапах следует применять активные профилактические меры.

About the authors

Ninel V. Aleksandrova

А. Zborovsky Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology

Author for correspondence.
Email: nynel68@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8124-4239

PhD (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Functional Research Methods, Ultrasound Diagnostics and Rehabilitation Therapy

Russian Federation, 76 Zemlyachki St, Bldg 2, Volgograd, 400138

Larisa E. Sivordova

А. Zborovsky Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology

Email: seeword@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0965-6060

PhD (Medicine), Leading Researcher, Laboratory of Methods of Treatment and Prevention of Joint Diseases

Russian Federation, 76 Zemlyachki St, Bldg 2, Volgograd, 400138

Elizaveta R. Kurchina

Volgograd State Medical University

Email: elizavetakurcina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-1987-7376

Master’s Student, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, Volgograd

Yaroslav D. Ershov

Volgograd State Medical University

Email: yaroslav34ru@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-9245-4396

Master’s Student, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, Volgograd

Andrey N. Krasilnikov

Volgograd State Medical University

Email: post@volgmed.ru

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Hospital Therapy

Russian Federation, Volgograd

Yulia V. Polyakova

А. Zborovsky Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology

Email: jpolyakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3022-4166

PhD (Medicine), Researcher, Laboratory of Methods of Treatment and Prevention of Joint Diseases

Russian Federation, 76 Zemlyachki St, Bldg 2, Volgograd, 400138

References

Supplementary files