Фазы системного воспаления при септическом и геморрагическом шоках

Полный текст

Введение

В основе любого воспалительного процесса лежит стрессорная реакция клеток и тканей на воздействие факторов реального или потенциального повреждения [6, 7]. При этом воспаление можно подразделить на три самостоятельных общепатологических процесса: (1) хроническое воспаление низкой интенсивности, или метаболическое воспаление, (2) классическое воспаление с характерными очаговыми проявлениями воспалительного процесса, (3) системное гипервоспаление (СВ). Все три варианта воспаления имеют системную составляющую в виде системной воспалительной реакции (СВР), но с различной степенью ее интенсивности и критичности. Наиболее драматичным для жизни пациентов вариантом воспаления является острое СВ, которое характеризуется микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС), полиорганной недостаточностью (ПОН), признаками системной тканевой альтерации, шоковыми состояниями. При этом динамика СВ определяется сменой фаз с различной выраженностью СВР и тяжести состояния, в зависимости от длительности критического состояния и интенсивности системного повреждения [1, 3].

Наиболее очевидным клиническим эквивалентом СВ является рефрактерный дистрибутивный шок, прежде всего септический шок (СШ) [2]. В свою очередь, геморрагический шок характеризуется критической гиповолемией, но при несвоевременном купировании этот процесс приобретает свойства дистрибутивного шока, связанного с системными микроциркуляторными расстройствами [2, 5].

Ключевым иммунологическим параметром СВ является выраженность СВР, определяемая, прежде всего, по уровням цитокинемии (УР). В предыдущих наших исследованиях для стандартной оценки интенсивности СВР, выраженной шестью уровнями (УР-0-5), в плазме крови определяли концентрацию С-реактивного белка (CRP) и 4 цитокинов: IL-6, IL-8, IL-10, TNFα [9, 10]. При этом УР-0 соответствует референсным интервалам нормы, УР-1 практически исключает острое СВ, УР-2-3 могут характеризовать гиперцитокинемию при выраженном классическом воспалении, но также и гипоэргическую (депрессивную) фазу СВ (ДФ), а УР-4-5 могут характеризовать феномен цитокинового шторма или, иначе, гиперэргические фазы СВ (фазы флогогенного удара – ФФУ). Таким образом, для верификации СВ, помимо уровней СВР, необходимо регистрировать и другие феномены СВ, включая: ДВС, ПОН, дистресс нейроэндокринной системы, системную тканевую альтерацию. Определение всех этих феноменов, наряду с УР, в рамках предлагаемой нами интегральной шкалы СВ позволяет не только верифицировать СВ, но и определить фазы этого процесса, а именно фазы развития и разрешения, ФФУ и ДФ [9, 11].

Целью исследования стало выявление особенностей развития фаз СВ при разных видах шоковых состояний: септическом шоке, возникшем на фоне острого или затяжного/подострого сепсиса и геморрагическом шоке.

Материалы и методы

Пациенты

Пациенты с шоковыми состояниями инфекционного и неинфекционного генеза были выбраны для выявления особенностей динамики развития СВ. Всего было проанализировано 4 группы:

1. Септический шок (СШ). Согласно критериям «Сепсис-3» [8], у пациентов с сепсисом на 1-2-е сутки после поступления в отделение интенсивной терапии, наличие гипотонии, не реагирующей на вазопрессоры, оценка по шкале SOFA от 6 до 14 баллов, средняя – 9,75 (n = 14, средний возраст – 49,1±17,8 лет, мужчины/женщины = 57,1%/42,9%). Летальные исходы (n = 10) в 71,4% случаев;
2. Третичный перитонит (ТП) с затяжным (14-30 дней) и подострым (> 30 дней от начала манифестации) септическим процессом с развитием септического шока (ТП СШ), n = 17, средний возраст – 50,2±15,6 лет, мужчины/женщины = 64,7%/35,3%, оценка по шкале SOFA не рассчитывалась. Летальные исходы (n = 16) в 94,1% случаев. Данная группа рассматривалась как подострый вариант септического шока в сравнении с «острым» вариантом СШ при сепсисе, согласно дефинициям «Сепсис-3» [8].    Пациенты с острой патологической кровопотерей при осложненном течении беременности и родов более 10-15% объема циркулирующей крови. Причинами кровотечения стали: отслойка плаценты, эмболия амниотической жидкостью, разрыв матки, кесарево сечение, выскабливание полости матки и прочие. Случаи с наличием острого инфекционного заболевания, септическими осложнениями беременности и родов, хроническими инфекционными заболеваниями в стадии обострения на момент исследования, системными аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани из исследования исключались.

3. Шок купируемый – пациентки, у которых течение беременности и родов было осложнено кровотечением с развитием геморрагического шока, а в 76,9% случаев (10 из 13) и ПОН. Шок был купирован соответствующей терапией в течение 24 часов (n = 13, возраст 23-41 год, средний возраст – 28,9±6,0 лет, балл по шкале SOFA у пациентов с ПОН от 2 до 4, средний балл = 2,3). Объем кровопотери составил от 2000 мл до 4800 мл, среднее – 3000 мл.
4. Шок некупируемый – кровотечение с развитием геморрагического шока, не купируемого в течение первых 24 часов (n = 13, возраст 24-36 лет, средний возраст – 29,5±5,3 лет). Объем кровопотери – от 1500 мл до 12 000 мл, среднее – 3523,1 мл.

Пациентам всех исследуемых групп проводилась соответствующая инфузионно-трансфузионная, заместительная гемостатическая, противошоковая терапия.

Группа сравнения для групп шок купируемый/некупируемый – пациентки, у которых течение беременности и родов было осложнено кровотечением без развития геморрагического шока (n = 13, возраст 16-35 лет, средний возраст – 26,8±1,7 года), при этом у одной пациентки отмечалось развитие ПОН, балл по шкале SOFA – 3, с терапевтической коррекцией ПОН к исходу первых 24 часов. Объем кровопотери у 10 пациенток составил 750-1500 мл (76,9%), 1500-2000 мл в двух случаях (15,4%) и в одном случае > 2000 мл (7,7%).

Контрольная группа – здоровые доноры крови в возрасте 18-55 лет (n = 50, средний возраст – 34,1±10,4 года, мужчины/женщины = 52%/48%).

Измерение биомаркеров

Мы исследовали стабилизированную цитратом плазму крови, предварительно замороженную при -20 °C. Уровни IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, CRP, кортизола, миоглобина, тропонина I и D-димеров в образцах плазмы крови анализировали с помощью закрытой системы для иммунохемилюминесцентного анализа Immulite (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Malvern, PA, США).

Верификация системного воспаления

Мы использовали ранее предложенные нами шкалы СВ и УР для верификации СВ и его фаз, а также выраженности СВР [9, 10].

Статистический анализ

Описательная статистика представлена по основным характеристикам: m – среднее значение, Me – медиана, Q_0,25-Q_0,75% – квартили. Для проверки гипотезы о ненормальности распределения выборок использовались тесты Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Сравнение эмпирических данных проводили с помощью теста Манна–Уитни, частотных распределений в группах – с помощью теста Хи-квадрат (χ²) для категориальных переменных. Все результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

 

ТАБЛИЦА 1. Описательная статистика исследуемых показателей в группах пациентов с шоками (m / Me (Q_0,25-Q_0,75) %)

TABLE 1. Descriptive statistics of the indicators studied in the groups of patients with shocks (m / Me (Q_0.25-Q_0.75) %)

Группы (№ ) Groups (No.) Показатели Parameter	Доноры (№ 1) Donors (No. 1) n = 24	СШ (№ 2) Septic shock (No. 2) n = 14	ТП СШ (№ 3) TP SS (No. 3) n = 17	Купируемый шок (№ 4) Manageable shock (No. 4) n = 13	Некупируемый шок (№ 5) Unresponsive shock (No. 5) n = 13
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL	< 5 / < 5	4168,86 / 2583,50 (341,00-4074,00)	410,06 / 75,10 (59,60-99,00)1	75,15 / 32,50 (25,50-51,10)	4674,85 / 114,00 (73,50-3640,00)2
IL-8, пг/мл IL-8, pg/mL	< 10 < 5 (< 5,00-5,50)	698,57 / 493,00 (149,00-999,00)	140,46 / 65,90 (48,10-185,00)1	145,05 / 21,50 (7,90-327,00)	2245,28 / 138,00 (51,40-1342,00)
IL-10, пг/мл IL-10, pg/mL	< 5 / < 5	116,51 / 93,20 (47,60-176,00)	11,25 / 7,80 (4,90-11,90)1	68,93 / 49,70 (< 5,00-106,00)	748,15 / 90,30 (38,10-597,00)
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL	< 8 / < 8	258,28 / 45,50 (26,00-141,00)	17,99 / 17,80 (15,50-20,00)1	171,63 / 19,60 (15,00-123,00)	291,46 / 50,20 (23,10-161,00)
CRP, мг/л CRP, mg/L	0,19 / 0,15 (0,10-0,22)	25,34 / 28,25 (10,80-34,00)	20,62 / 11,10 (8,50-25,10)	2,96 / 1,40 (0,78-3,50)	1,82 / 1,20 (0,36-2,99)
Тро, нг/мл Tro, ng/mL	< 0,2 / < 0,2	0,76 / 0,21 (0,19-0,27)	1,58 / 0,23 (0,19-1,10)	0,40 / < 0,2 (< 0,20-0,56)	24,69 / 0,55 (< 0,20-1,70)
Мио, нг/мл Myo, ng/mL	13,92 / 13,05 (11,50-15,10)	224,47 / 121,00 (31,00-289,00)	276,78 / 166,00 (105,00-259,00)	177,86 / 155,00 (89,00-175,00)	423,03 / 364,00 (96,70-682,00)
Кор, пмоль/л Cor, pmol/L	370,87 / 352,50 (254,00-523,50)	1467,29 / 1430,00 (970,00-1920,00)	1061,12 / 1015,00 (513,00-1396,00)	1049,60 / 1084,00 (308,00-1266,00)	1479,23 / 1395,00 (946,00-1532,00)
SOFA, балл SOFA, point	0	9,75 / 10,00 (8,50-11,00)	8,06 / 8,00 (5,00-11,00)	2,31 / 3,00 (2,00-3,00)	10,15 / 10,00 (6,00-14,00)2
УР RL	0,00 / 0,00 (0,00-0,00)	4,14 / 4,00 (4,00-5,00)	2,71 / 3,00 (2,00-3,00)1	3,00 / 3,00 (3,00-3,00)	3,54 / 3,00 (3,00-5,00)
СВ, балл SI, point	0	7,00 / 7,00 (6,00-8,00)	5,65 / 6,00 (5,00-6,00)1	5,08 / 5,00 (4,00-6,00)	6,77 / 7,00 (7,00-8,00)2

Примечание. ¹ – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) между группами № 2 и № 3, ² – статистически значимые отличия (U-критерий Манна–Уитни, p < 0,05) между группами № 4 и № 5.

Note. ¹, statistically significant differences (Mann-Whitney (U) test, p < 0.05) between groups No. 2 and No. 3; ², statistically significant differences (Mann–Whitney (U) test, p < 0.05) between groups No. 4 and No. 5.

 

Согласно данным таблицы 1, шоковые состояния разной этиологической природы характеризовались выраженным повышением в крови практически всех молекулярных маркеров СВ, что подтверждает общепатологический характер этого процесса. Однако выявлены существенные отличия при сопоставлении как септического и асептического шока, так и двух вариантов СШ (купируемого и некупируемого). Септический шок при остром сепсисе в сравнении с затяжным/подострым процессом (третичный перитонит) отличался более высокими значениями большинства показателей СВР (IL-6, IL-8, IL- 10, TNFα, баллы по шкалам УР и СВ), при сопоставимости маркеров других феноменов СВ (табл. 1). Подобная закономерность прослеживалась при использовании интегральных критериев (табл. 2). Так, при двух вариантах СШ у пациентов в 100% случаях фиксировались только наиболее критичные для жизни фазы СВ, а именно фазы флогогенного удара (ФФУ) и депрессивная фаза (ДФ). Между тем, при остром сепсисе (группа № 2) преобладали ФФУ (78,6%), а при затяжном сепсисе (группа № 3) – ДФ (94,1%). Уменьшение соотношения ФФУ/ДФ при увеличении длительности процесса являлось общей закономерностью СВ. При этом доминирование ДФ являлось неблагоприятным прогностическим фактором, что подтверждается высоким уровнем летальности в группе № 3 (94%).

 

ТАБЛИЦА 2. Частота (%) регистрации различных значений ур, регистрации св и его фаз, летальных исходов в исследуемых группах

TABLE 2. Frequency of different rl, registration of si, lethal outcomes, and rate of si phases in the studied groups (%)

Группы (№) Groups (No.)	УР RL					СВ SI	ЛИ LO	Фазы СВ SI phases
	1	2	3	4	5			Развития Developmental	ФФУ PPS 5	ДФ DP
Доноры (№ 1) Donors (No. 1)	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
СШ (№ 2) Septic shock (No. 2)	0,0	7,11	14,31	42,91	35,71	100	71,4	0,0	78,61	21,41
ТП СШ (№ 3) TP SS (No. 3)	0,0	35,3	58,8	5,9	0,0	100	94,1	0,0	5,9	94,1
Купируемый шок (№ 4) Manageable shock (No. 4)	0,0	23,1	53,8	23,1	0,0	76,92	0,0	53,8	23,1	0,0
Некупируемый шок (№ 5) Unresponsive shock (No. 5)	7,7	15,4	30,8	7,7	38,52	92,32	53,82	46,2	46,2	0,0
Кровопотеря без шока (№ 6) Bleeding without shock (No. 6)	7,7	61,5	23,1	7,7	0,0	7,7	0,0	0,0	7,7	0,0

Примечание. ¹ – статистически значимые отличия (χ², p < 0,05) между группами № 2 и № 3, ² – статистически значимые отличия (χ², p < 0,05) между группами № 4 и № 5, СШ – септический шок, ТП СШ – септический шок при третичном перитоните, ЛИ – летальные исходы, ФФУ – фаза флогогенного удара, ДФ – депрессивная фаза. Доноры (контроль) в 100% случаев УР = 0.

Note. ¹, statistically significant difference (χ², p < 0.05) between groups No. 2 and No. 3; ², statistically significant difference (χ², p < 0.05) between groups No. 4 and No. 5; SS, septic shock; TS SS, septic shock in tertiary peritonitis; LO, lethal outcome; PSP, phlogogenic stroke phase; DP, depressive phase. Donor (control) in 100% of cases RL = 0.

 

При массивной кровопотере (> 1500 мл) критерии СВ регистрировали однократно в период 4-12 часов после ее начала. При этом в случае предотвращения развития геморрагического шока развитие СВ не характерно (группа № 6, табл. 2). Напротив, при наличии геморрагического шока СВ выявлялось у большинства пациентов. В этих случаях фиксировались две фазы СВ, а именно относительно некритичная фаза развития и ФФУ. При этом у пациентов с некупируемым в течение 24 часов шоком (группа № 5), в отличие от группы № 4 с купированным шоком, доминировала максимальная интенсивность СВР (УР-5), а во втором случае – УР-4 (табл. 2). Подобная закономерность подтверждалась и наличием значимых (p < 0,05) различий между этими группами по ряду других показателей СВР и СВ, представленных в таблице 1 (IL-6, баллы по шкалам СВ и SOFA).

Следует отметить, что динамика СВ при геморрагическом шоке отличалась большей стремительностью (вариант «прорыв») в отличие от острого сепсиса (вариант «продавливание», за исключением молниеносного сепсиса) [3, 9], что требует мониторирования этого процесса в течение первых суток. Так, исследование динамики вариантов «прорыв» с летальными исходами в четырех случаях эмболий околоплодными водами показало, что фаза развития определяется в первые 3-5 часов от момента наступления критического состояния, затем эта фаза переходит в ФФУ (2 летальных исхода), а ДФ (2 других летальных исхода) развивается примерно к концу первых или в начале 2-х суток от момента возникновения критического состояния [4]. Таким образом, менее четкие, чем при сепсисе, результаты определения критических фаз развития СВ при геморрагическом шоке можно отчасти объяснить однократностью этого динамичного исследования в 1-е сутки процесса. Учитывая указанную неоднозначность, нельзя исключить связь определенной части летальных исходов, особенно начиная с конца первых суток после начала массивной кровопотери, с развитием именно ДФ. Вероятно, и реальный процент СВ в группах геморрагического шока, особенно некупированного, мог быть выше при многократных определениях исследуемых параметров в течение первых 24 часов развития этого патологического процесса. Тем не менее можно утверждать, что СВ, особенно его фаза развития и начальные проявления ФФУ, не являются фатальным приговором для пациентов, поскольку своевременное применение интенсивной терапии может успешно купировать дальнейшее развитие СВ. При этом общая летальность (по всем исследуемым группам) на фазе ФФУ в настоящем исследовании составила 66,7%, на ДФ – 89,5%, а на фазе развития при геморрагическом шоке – 15,4%.

Заключение

Шоковые состояния как септической, так и асептической природы в большинстве случаев патогенетически связаны с развитием СВ. В свою очередь, развитие СВ характеризуется сменой нескольких фаз. При этом фаза цитокинового шторма (фаза флогогенного удара) не является единственной критической фазой при сопоставлении ее с депрессивной фазой, которая характеризуется более низкими значениями выраженности СВР, но такой же и даже более высокой вероятностью летальных исходов.

Об авторах

Наталья Владимировна Зотова

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: zotovanat@mail.ru

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург ул. Первомайская, 106

Лилия Владимировна Соломатина

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: slv10@list.ru

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург ул. Первомайская, 106

Юлия Александровна Журавлева

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: jazhur@mail.ru

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург ул. Первомайская, 106

Анатолий Юрьевич Бражников

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Email: brazhnikovay@mail.ru

кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии, токсикологии

Россия, 620000, Екатеринбург ул. Репина, 3

Евгений Юрьевич Гусев

ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук

Email: gusev36@mail.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией иммунологии воспаления

Россия, 620049, Екатеринбург ул. Первомайская, 106

Список литературы

Дополнительные файлы