Email this article Features of diagnostics and therapy of familial Mediterranean fever
- Authors: Kalyagin A.N.1,2,3, Stelmakh Y.L.3, Antipova O.V.3, Menshikova L.V.4, Orlova G.M.1, Sinkova G.M.1, Sinkov A.V.1, Ryzhkova O.V.1, Kozlova N.M.1, Balabina N.M.1
-
Affiliations:
- Irkutsk State Medical University
- Russian Biotechnological University
- Irkutsk Municipal Clinical Hospital No. 1
- Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
- Issue: Vol 27, No 3 (2024)
- Pages: 515-522
- Section: SHORT COMMUNICATIONS
- Submitted: 01.04.2024
- Accepted: 09.04.2024
- Published: 25.09.2024
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/16843
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-16843-FOD
- ID: 16843
Cite item
Full Text
Abstract
The purpose of this work is to attempt to provide an overview of current recommendations for the diagnosis and treatment of familial Mediterranean fever, as well as to present our own clinical observation of this pathology.
A selective analysis of the literature over the past 5 years (2020-2024) was carried out in the scientometric databases PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) and the Russian Science Citation Index (www.elibrary.ru).
Current data on the autoinflammatory disease familial Mediterranean fever are reviewed. It is important to understand the fact that this pathological condition can be combined with a wide range of autoimmune diseases. The lack of therapy is dangerous for the development of serious complications (systemic amyloidosis). Attention is drawn to the use of colchicine, as well as in the case of colchicine resistance and insufficient effectiveness of colchicine – IL-1 inhibitors. We present our own clinical observation of this disease with an emphasis on the features of the course and stages of therapy for this pathology. A young man, Armenian, was treated for 3 years due to acute conditions with an increase in body temperature to febrile levels, severe abdominal pain and moderate arthralgia. The conditions were accompanied by leukocytosis and increased CRP, but no signs of acute surgical disease were detected. After a molecular genetic study, the diagnosis of familial Mediterranean fever was verified. Colchicine was prescribed, which helped stop many manifestations of the disease; she has been taking it regularly for 5 years. Currently, episodes of exacerbations have become significantly less frequent, laboratory markers of acute inflammation have normalized, but the use of colchicine in the maximum daily dose causes abdominal discomfort. Rare episodes of exacerbations during treatment suggest insufficient effectiveness of this drug. An option to achieve results in such a situation is to use a class of genetically engineered biological drugs such as IL-1 inhibitors.
Familial Mediterranean fever is a rare pathological condition, but doctors of various clinical specialties should be wary of its detection. Achieving treatment success requires constant monitoring of the patient’s condition, prescribing therapy with colchicine or IL-1 inhibitors from the moment of diagnosis.
Full Text
Введение
Благодаря внедрению современных технологий диагностики увеличивается частота выявления пациентов с различными орфанными заболеваниями, в том числе с аутовоспалительными синдромами (АВС). К числу таких АВС относится семейная средиземноморская лихорадка (ССМЛ, периодическая болезнь) [5].
ССМЛ представляет собой аутовоспалительное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена MEFV, которое характеризуется возникновением рецидивирующей лихорадки и воспаления брюшины, плевры, перикарда и синовиальных оболочек суставов, сопровождающимися сильными болями в них.
Несмотря на то, что ССМЛ и другие семейные синдромы периодической лихорадки были описаны только во второй половине ХХ века, упоминания периодических лихорадок можно найти в медицинских трактатах с глубокой древности [7].
Данное патологическое состояние встречается особенно часто среди турок, армян, сефардских евреев и жителей Северной Африки [6]. Распространенность ССМЛ во всем мире примерно оценивается в 100 тыс. человек [6].
В России наибольшая частота встречаемости этого АВС наблюдается в Северо-Кавказском и Южном федеральных округах, где чаще всего базируются армяне, азербайджанцы, турки, аварцы, ингуши и др. Кроме того, предполагается увеличение таких пациентов в таких мегаполисах, как Москва и Санкт-Петербург [4].
Ген MEFV, мутации которого наблюдаются при ССМЛ, кодирует экспрессию белка пирина. Пирин вырабатывается в моноцитах, эозинофилах, дендритных клетках, нейтрофилах, фибробластах и принимает участие в синтезе IL-1, являющегося самым сильным индуктором воспаления [1].
Заболевание имеет выраженную медико-социальную значимость, т. к. поражает молодых и социально-активных людей, что нарушает их способность к обучению и трудовой деятельности, а в ряде случаев приводит к преждевременной смертности. У женщин отмечается негативное влияние на фертильность из-за риска развития тубоовариальных спаек, связанных с фиброзом брюшины в исходе воспалительных эпизодов [3]. Имеются указания на возможность коморбидной ассоциации с болезнью Бехчета, что рядом специалистов связывается с носительством мутантного гена MEFV [8]. Мутации гена MEFV также ассоциированы с воспалительными процессами, не связанными с ССМЛ, включая ювенильный идиопатический артрит, ревматоидный артрит, синдром фибромиалгии, язвенный колит, анкилозирующий спондилит [2, 6].
Цель работы – сформировать обзор актуальных рекомендаций по диагностике и терапии ССМЛ, а также представить собственное клиническое наблюдение данной патологии.
Материалы и методы
Проведен выборочный анализ литературы за последние 5 лет (2020-2024) в наукометрических базах данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) и Российском индексе научного цитирования (www.elibrary.ru). Проанализированы актуальные рекомендации по диагностике и лечению пациентов с ССМЛ.
Представлено собственное клиническое наблюдение пациента с ССМЛ. Добровольное информированное согласие больного на обезличенную публикацию данных его медицинской документации получено.
Результаты и обсуждение
Сочетание рецидивирующих приступов серозитов различных локализаций (брюшная, плевральная, перикардиальная полость или синовиальная оболочка сустава) в сочетании с гипертермией у молодого пациента или ребенка должно ориентировать врача на выявление ССЛ с возможной генетической верификацией патологии.
Первый приступ ССМЛ часто возникает в детском возрасте, и обычно он приходится на период до 20 лет. Все приступы развиваются в течение 2-4 часов и длятся от 6 часов до 4 дней. Иногда она сопровождается эритематозной сыпью (иногда – «рожеподобной») или головной болью. Провоцировать приступы могут разнообразные факторы, в частности это переохлаждение, инфекционные заболевания, травмы, а также высококалорийная диета, богатая легко усваиваемыми углеводами и триглицеридами.
Основными клиническими проявлениями болезни являются лихорадка – у 93,3%, абдоминалгии – у 80,7%, артралгии – у 66,9%, торакалгии – у 40,2%, мышечные симптомы – у 36,3%, вовлечение кожи – у 31,2%, афты ротовой полости – у 28,6%, поражение почек – у 15,4%, рецидивирующий орхит – у 3,5% пациентов [1].
Классическая клиническая картина системной средиземноморской лихорадки в отсутствие настороженности врачей первичного звена (врачей-педиатров, врачей общей практики (семейных врачей), врачей-терапевтов) и отделений экстренной медицинской помощи (врачей-хирургов, врачей-гастроэнтерологов и др.) затрудняет установление диагноза.
Диагноз ССМЛ должен устанавливаться врачами-ревматологами, врачами-генетиками или врачами-нефрологами, имеющими опыт выявления и ведения таких пациентов. В основе диагностики применение нескольких вариантов критериев, среди которых наиболее чувствительными считаются Eurofever/PRINTO [1, 4, 5, 7].
Пациенты для установления диагноза и дальнейшего мониторинга состояния нуждаются в динамическом лабораторном и инструментальном исследовании (табл. 1).
Таблица 1. Методы лабораторного и инструментального исследования при ССМЛ
Table 1. Methods of laboratory and instrumental research for FMF
Показатель Index | На этапе диагностики At the diagnostic stage | При обострениях During exacerbations | Для выявления осложнений To identify complications | Для оценки эффективности / безопасности терапии To assess the effectiveness / safety of therapy |
Молекулярно-генетическая идентификация гена MEVF Molecular genetic identification of the MEVF gene | Да Yes | Нет No | Нет No | Нет No |
Клинический анализ крови включая определение СОЭ Clinical blood test including determination of ESR | Да Yes | Да Yes | Да Yes | Да Yes |
Высокочувствительный СРБ High sensitivity SRP | Да Yes | Да Yes | Да Yes | Да Yes |
Протеинурия Proteinuria | Да Yes | Да Yes | Да Yes | Да Yes |
АЛТ, АСТ, КФК Aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, creatine phosphokinase | Да Yes | Да Yes | Да Yes | Да Yes |
Сывороточный амилоид Serum amyloid | Да Yes | Да Yes | Да Yes | Да Yes |
УЗИ серозных полостей и почек Ultrasound of serous cavities and kidneys | Да Yes | Да Yes | Да Yes | Да Yes |
Эндоскопическое исследование с биопсией для получения материала и анализ на амилоид Endoscopic examination with biopsy to obtain material and analysis for amyloid | Да Yes | Нет No | Да Yes | Нет No |
Нефробиопсия Nephrobiopsy | Нет No | Нет No | Да Yes | Нет No |
Несмотря на то, что приступы, как правило, проходят спонтанно, ССМЛ имеет важное клиническое значение. Без лечения, предотвращающего обострения, ССМЛ может привести к серьезному вторичному системному амилоидозу, с потенциальным развитием снижения почечной функции. Кроме того, у пациентов нередко развивается анемия хронического заболевания, спаечная болезнь в результате рецидивирующих серозитов и возможных ревизий брюшной полости, которые выполняются при неясных болях в животе, для женщин типично развитие бесплодия [4].
Как и при многих других заболеваниях терапия проводится до намеченной цели, которая заключается в следующих элементах [6]:
– добиться полного разрешения эпизодов обострения ССМЛ в отсутствии явных провоцирующих факторов;
– нормализовать субклиническое воспаление в период между обострениями;
– предотвратить отдаленные осложнения, включая АА амилоидоз, или замедлить их прогрессирование.
В качестве начального терапевтического агента, который назначается в обязательном порядке после установления диагноза ССМЛ, используется колхицин. Первоначальная доза колхицина составляет ≤ 0,5 мг/сут для детей в возрасте менее 5 лет, 0,5 мг/сут – для детей от 5 до 10 лет и 1 мг/ сут для детей от 10 до 18 лет и для взрослых. При сохранении эпизодов обострения доза постепенно увеличивается до максимальной, это 1 мг/сут для детей в возрасте младше 5 лет, 2 мг/ сут – для детей препубертатного периода и 3 мг/сут для подростков в постпубертатный период и взрослых [7]. Несмотря на оптимальное лечение, около 5% пациентов вообще не реагируют на максимально переносимую дозу колхицина, а от 20% до 40% – характеризуются неполным ответом в виде частичного контроля эпизодов лихорадки и серозитов [8]. Лабораторными маркерами колхицинорезистентности являются появление клинически значимой протеинурии на фоне применения данного препарата, сохраняющийся повышенный уровень высокочувствительного СРБ, а также выявление сывороточного амилоида.
Прием колхицина требует мониторинга токсичности – диспепсические симптомы, повышение АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП, лейкопения, нейромиопатия, азооспермия [6].
При колхицино-резистентности и неполном контроле симптомов используется группа ингибиторов IL-1. Существует три различных типа ингибиторов IL-1: 1) анакинра является человеческим рекомбинантным негликозилированным аналогом антагониста рецептора IL-1 (IL-1ra); 2) рилонацепт представляет собой гибридный белок, сконструированный таким образом, чтобы содержать внеклеточный домен рецептора интелейкина-1 типа I, слитый с Fc-частью IgG1; 3) канакинумаб – это полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1, специфично действующее против IL-1b [4, 6, 7]. Изучается возможность использования препаратов, которые действуют на IL-6 [6].
Клиническое наблюдение
Больной мужчина, армянин, 31 год. Отмечает жалобы на 4-5-дневные крайне выраженные приступы болей в животе с явлениями вздутия на фоне повышения температуры тела в подмышечной впадине до 39 °С, артралгии, прием спазмолитиков и анальгетиков не эффективен. С течением времени наблюдается нарастание продолжительности приступов с 1 до 5 дней, более высокая гипертермия во время приступа. До диагностики заболевания неоднократно поступал по экстренным показаниям в приемно-диагностические отделения многопрофильных больниц, исключалась картина «острого живота».
По образованию врач, заболел 8 лет назад с болей в животе, артралгий, гипертермии. Учитывая этническую принадлежность (армянин), заподозрена ССМЛ и был направлен на молекулярно-генетическое исследование.
Лабораторные данные на момент постановки диагноза лейкоцитоз – 15,2 × 109/л, СОЭ 35 мм/ч, СРБ – до 238 мг/л (норма до 5), ферритин – 405 нг/л, мочевая кислота – 428 ммоль/л, сывороточный амилоид SSA – 0,8 мг/л, креатинин – 88 мкмоль/л, СКФ (EPI) – 94 мл/мин/м2.
До получения результатов молекулярно-генетического тестирования был выставлен предварительный диагноз: «Вероятная семейная средиземноморская лихорадка: приступы лихорадки, суставной синдром, абдоминальный синдром, вторичная артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек С1». Возможность заподозрить ССМЛ возникла в связи с наличием 2 критериев Eurofever/PRINTO: продолжительность эпизодов 1-3 дня в сочетании с болями в животе.
Генетическое исследование позволило выявить мутацию гена MEFV с.2080A>G (p.Met694Val; p.M694V) и c.2177T>C (p.V726A) в компаунд-гетерозиготном состоянии. Был выставлен достоверный диагноз ССМЛ.
5 лет назад начат прием колхицина 1,5-3 мг/ сут. После начала приема колхицина частота приступов снизилась с 2-4 раз в месяц до 3 раз в год, и их длительность сократилась с 5 до 2 дней, также практически перестали болеть суставы. После приема колхицина возникают 2-3-часовые эпизоды дискомфорта в животе, тошнота, диарея, преимущественно в вечерние часы. Полного купирования симптомов заболевания не отмечается. Пациент по образованию врач, понимает потенциальные осложнения, что обуславливает его высокую комплаентность.
Учитывая недостаточную эффективность терапии колхицином, принято решение о назначении ГИБП блокатора IL-1, однако лечение еще не начато. Выполнена биопсия двенадцатиперстной кишки – исключен амилоидоз. С учетом сопутствующей артериальной гипертензии пациент получает периндоприл А 2,5 мг 1 раз в сутки (целевой уровень АД 120/80 мм рт. ст.). Осуществляется динамическое наблюдение.
В приведенном наблюдении отмечается, что у пациента молодого возраста, армянина, выявлялись повторяющиеся эпизоды лихорадки и болей в животе, а также легких артралгий. Эти симптомы требовали периодических обращений в приемно-диагностические отделения многопрофильных стационаров. Диагноз ССМЛ был заподозрен спустя 3 года от начала этих клинических проявлений, вначале установлен на основании критериев Eurofever/PRINTO, а затем подтвержден молекулярно-генетическим методом.
Инициированная терапия колхицином в значительной степени позволила контролировать симптомы заболевания, однако полной ликвидации проявлений не обеспечила. Использование ингибиторов IL-1 в таких условиях более перспективно для пациента, т. к. позволяет минимизировать возможные побочные эффекты колхицина, более надежно предупредить развитие такого грозного осложнения, как АА-амилоидоз, также рациональным является назначение этого класса лекарственных средств при выявлении амилоидоза на фоне проводимой терапии колхицином.
Заключение
ССМЛ является редким АВС, который встречается у особых этнических групп (армяне, азербайджанцы, турки, аварцы, ингуши и др.) и требует своевременной диагностики в детском или молодом возрасте. Пациенты могут оказаться в поле зрения врачей-педиатров, врачей-терапевтов, врачей общей практики (семейных врачей), врачей – аллергологов-иммунологов, врачей-ревматологов и врачей-нефрологов, которые должны иметь диагностическую настороженность. Лечение осуществляется колхицином или ингибиторами IL-1. Своевременная и эффективная терапия способна предупредить возникновение жизнеопасных осложнений или сдержать их прогрессирование, в частности системного АА-амилоидоза.
About the authors
A. N. Kalyagin
Irkutsk State Medical University; Russian Biotechnological University; Irkutsk Municipal Clinical Hospital No. 1
Author for correspondence.
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Introduce of Internal Medicine, Professor, Department of Natural Sciences, Rheumatologist
Russian Federation, Irkutsk; Moscow;IrkutskYu. L. Stelmakh
Irkutsk Municipal Clinical Hospital No. 1
Email: akalagin@mail.ru
Rheumatologist
Russian Federation, IrkutskO. V. Antipova
Irkutsk Municipal Clinical Hospital No. 1
Email: akalagin@mail.ru
Head, Rheumatology Center
Russian Federation, IrkutskL. V. Menshikova
Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Family Medicine
Russian Federation, MoscowG. M. Orlova
Irkutsk State Medical University
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Hospital Therapy
Russian Federation, IrkutskG. M. Sinkova
Irkutsk State Medical University
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Professor, Department of Introduce of Internal Medicine
Russian Federation, IrkutskA. V. Sinkov
Irkutsk State Medical University
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Professor, Department of Introduce of Internal Medicine
Russian Federation, IrkutskO. V. Ryzhkova
Irkutsk State Medical University
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Professor, Department of Faculty Therapy
Russian Federation, IrkutskN. M. Kozlova
Irkutsk State Medical University
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Head, Department of Faculty Therapy
Russian Federation, IrkutskN. M. Balabina
Irkutsk State Medical University
Email: akalagin@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Professor, Department of Polyclinic Therapy and General Medical Practice
Russian Federation, IrkutskReferences
- Ахмедов В.А., Морова Н.А., Бикбавова Г.Р., Панова Т.Ю., Баранова О.Е., Егорова К.А. Семейная средиземноморская лихорадка: обзор литературы и случай из практики // Медицинский оппонент, 2023. № 1. С. 59-64. [Akhmedov V.A., Morova N.A., Bikbavova G.R., Panova T.Yu., Baranova O.E., Egorova K.A. Family Mediterranean fever: literature review and case study. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent, 2023, no. 1, pp. 59-64. (In Russ.)]
- Бикбавова Г.Р., Ахмедов В.А., Третьякова Т.В., Панова Т.Ю. Семейная средиземноморская лихорадка: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач, 2023. Т. 26, № 6. С. 101-104. [Bikbavova G.R., Akhmedov V.A., Tretyakova T.V., Panova T.Yu. Familial Mediterranean fever: issues of diagnosis and treatment. Lechashchiy vrach = Attending Doctor, 2023, Vol. 26, no. 6, pp. 101-104. (In Russ.)]
- Кирсанова Т.В., Яроцкая В.Ю., Клименченко Н.И., Владыкина М.А. Некупируемое обострение периодической болезни во время беременности // Акушерство и гинекология, 2021. № 8. С. 230- 235. [Kirsanova T.V., Yarotskaya V.Yu., Klimenchenko N.I., Vladykina M.A. Unrelieved exacerbation of familial mediterranean fever during pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2021, no. 8, pp. 230- 235. (In Russ.)]
- Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Куцев С.И., Лила А.М., Поляков А.В., Дубиков А.И., Захарова Е.Ю., Моисеев С.В., Рамеев В.В., Бабаева А.Р., Елисеева Л.Н., Никишина И.П., Торгашина А.В., Самигуллина Р.Р., Салугина С.О., Федоров Е.С., Аношенкова О.Н. Резолюция совещания экспертов: нерешенные проблемы семейной средиземноморской лихорадки в России // Научно-практическая ревматология, 2021. Т. 9, № 1. С. 111- 114. [Nasonov E.L., Mazurov V.I., Kutsev S.I., Lila A.M., Polyakov A.V., Dubikov A.I., Zakharova E. Yu., Moiseev S.V., Rameev V.V., Babaeva A.R., Eliseeva L.N., Nikishina I.P., Torgashina A.V., Samigullina R.R., Salugina S.O., Fedorov E.S., Anoshenkova O.N. Resolution of the scientific advisory board: unresolved issues of familial mediterranean fever in Russia. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Scientific and Practical Rheumatology, 2021, Vol. 59, no. 1, pp. 111-114. (In Russ.)]
- Салугина С.О., Федоров Е.С., Каледа М.И. Генно-инженерные биологические препараты при основных моногенных аутовоспалительных заболеваниях. Опыт применения в ревматологической практике // Современная ревматология, 2021. Т. 15, № 4, С. 24-30. [Salugina S.O., Fedorov E.S., Kaleda M.I. Biological disease-modifying antirheumatic drugs in the main monogenic autoinflammatory diseases treatment. Experience of application in rheumatological practice. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology, 2021, Vol. 15, no. 4, pp. 24-30. (In Russ.)]
- Georgin-Lavialle S., Savey L., Cuisset L., Boursier G., Boffa J.J., Delplanque M., Bourguiba R., Monfort J.B., Touitou I., Grateau G.; Collaborators; Kone-Paut I, Hentgen V. French protocol for the diagnosis and management of familial Mediterranean fever. Rev. Med. Interne, 2023, Vol. 44, no. 11, pp. 602-616.
- Lancieri M., Bustaffa M., Palmeri S., Prigione I., Penco F., Papa R., Volpi S., Caorsi R., Gattorno M. An Update on Familial Mediterranean Fever. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, no. 11, 9584. doi: 10.3390/ijms24119584.
- Mir A., Ivory C., Cowan J. Concurrence of familial Mediterranean fever and Behçet’s disease: a case report and review of the literature. J. Med. Case Rep., 2023, Vol. 17, no. 1, 438. doi: 10.1016/j.revmed.2023.10.441.
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).