Dynamic evaluation of peripheral blood cytokines in former COVID-19 patients with acute coronary syndrome
- Authors: Safronova E.A.1,2, Ryabova L.V.1, Zurochka A.V.3,4, Dobrynina M.A.2,3,4, Praskurnichy E.A.5
-
Affiliations:
- South Ural State Medical University
- A. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center
- Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences
- Virom Federal Research Institute of Viral Infections
- N. Pirogov Russian National Research Medical University
- Issue: Vol 28, No 2 (2025)
- Pages: 321-328
- Section: SHORT COMMUNICATIONS
- Submitted: 31.07.2024
- Accepted: 06.08.2024
- Published: 16.02.2025
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/17052
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17052-DEO
- ID: 17052
Cite item
Full Text
Abstract
The purpose of this study was to evaluate the level of cytokines in the blood serum of patients with acute coronary syndrome (ACS) who had and did not have COVID-19 in the dynamics of the disease and treatment. Our objectives were as follows: To identify groups of patients with ACS who had previously suffered from COVID-19 and who did not have this disease; to determine cytokine levels initially and over time in 2 groups of patients, i.e., those with and without previous COVID-19. Measurement of cytokine levels was carried out in 20 male patients with ACS without a history of COVID-19 and ACS patients with post-COVID syndrome. The contents of cytokines were determined by multiplex analysis on a MagPix 100 device using a test system from BioRad (USA) for 17 cytokines. As based on the data obtained, one may note that in patients who recovered from COVID-19, compared with persons without previous COVID-19, IL-10, IL-1β, IL-8 levels were significantly lower, and IL-13, IL-6, MCP-1 contents were increased. In the course of time, a statistically significant decrease (p < 0.05) was found in patients who had previously had COVID-19 for IL-10, IL-13, IL- 2, IL-6, MCP-1, MIP-1β, TNFα, whereas IL-8 levels were increased (p < 0.05). In patients without a history of COVID-19, a statistically significant decrease was revealed in dynamics for IFNγ, IL-6, MCP-1, MIP-1β, TNFα, along with increase in IL-8 contents (p < 0.05). Patients with post-COVID syndrome, compared with those without a history of COVID-19, had a higher content of pro-inflammatory cytokines, in particular, IL-6, IL-8, MCP-1. In the time dynamics after complex therapy (drug and stenting of coronary arteries), there was an improvement in some indices 28 days later. In particular, in both groups (those previously ill, versus not exposed to COVID-19), the following pro-inflammatory cytokines were decreased significantly (p < 0.05): IL-6, IL-8, MCP-1, MCP-1β, TNFα. Meanwhile, the anti-inflammatory cytokine IL-10 was increased (p < 0.05). Hence, the disturbances in regulation of immunity and, first of all, in chemokine parameters, were obtained in the patients with post-COVID syndrome and ACS, in contrast to the persons with ACS who was not previously affected by COVID-19. In patients with acute coronary syndrome who have recovered from COVID-19, we have found a more pronounced disruption of cytokine regulation of immune system than in patients who did not suffer from the coronavirus infection.
Full Text
Введение
Постковидный синдром играет большую роль в развитии иммунных нарушений многих органов и систем. В работах Добрыниной М.А. и соавт. показано, что у 50-65% пациентов, перенесших SARS-CoV-2-инфекцию, через 6 месяцев [2] сохраняется повреждение врожденных систем иммунитета, при этом такое нарушение сопровождается и нарушениями эритроидного и тромбоцитарного ростка кроветворения [1, 3]. Проведенное исследование у пациентов с постковидным синдромом с нарушением уровня В1-клеток памяти выявило резкое повышение данных клеток у 15,3% обследованных. Это сопровождалось увеличением общих В-клеток памяти и В1-общих лимфоцитов (преимущественно за счет В1-клеток памяти), повышенным уровнем общих Т-лимфоцитов и общего IgA. В то же время у данной группы пациентов отмечалось резкое снижение плазмоцитов и В2-лимофцитов (как клеток памяти, так и не клеток памяти), натуральных киллеров, Т-регуляторных клеток, Т-клеток ранней активации (CD25+) и С3а-фрагмента комплемента [10]. Эти данные говорят о том, что у пациентов формируется особый тип нарушения иммунной системы, а именно дезорганизация переключения В-лимфоцитов с синтеза IgM на IgG и IgA, что приводит к резкому снижению В2-субпопуляций лимфоцитов. Возможно, такое нарушение связано с резким снижением Т-регуляторных лимфоцитов и Т-лимфоцитов, отвечающих за регуляцию формирования дифференцировки В-лимфоцитов [10] с клеток, несущих IgM-рецепторы, на клетки, синтезирующие IgG и IgA (Т-лимфоцитов ранней активации, несущих маркер к IL-2). Кроме того, у таких больных также наблюдается снижение параметров гемоглобина и тромбоцитов, что может в свою очередь способствовать у них проявлениям гипоксии и возможному нарушению системы свертывания крови [4, 10]. Постковидный синдром также играет большую роль в развитии острого коронарного сидрома (ОКС). У лиц с острым коронарным синдромом, перенесших COVID-19 с преимущественно нормальным и повышенным уровнем цитотоксических Т-клеток, наблюдалось более тяжелое течение заболевания: преобладали пациенты с острым инфарктом миокарда, у них была выше смертность, длительнее лечение и стентирование. тромбоз наблюдался чаще. У больных с повышенными цитотоксическими Т-клетками отмечалось максимальное увеличение эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лимфоцитов как общего количества, так и субпопуляций – Т-хелперов, Т-NK-лимфоцитов, NK-лимфоцитов, Т-лимфоцитов ранней и поздней активации, В1 и В2-лимфоциты, показатель НСТ-индуцированного теста. У пациентов с нормальным уровнем NK-клеток по сравнению с другими группами наблюдалось увеличение спонтанной активности и индекса НСТ, достоверное снижение С3а и С5а фрагментов комплемента. Распространенность тромбоза стента и смертность в группе пациентов с нормальным уровнем цитотоксических Т-клеток могут указывать на вялость иммунной системы у этих пациентов с плохими исходами [7, 13].
Цель исследования – изучить уровень цитокинов в сыворотке крови больных с ОКС болевших и не болевших COVID-19 в динамике заболевания и лечения.
Задачи исследования: выявить группы пациентов с ОКС, перенесших ранее COVID-19 и не болевших этим заболеванием.
Определить уровни цитокинов исходно и в динамике у 2 групп пациентов, болевших и не болевших COVID-19.
Материалы и методы
Произведено исследование содержания цитокинов у 20 больных мужского пола с ОКС без COVID-19 в анамнезе [6] и с ОКС с постковидным синдромом. Содержание цитокинов определялось мультиплексным анализом на приборе MagPix 100, применяли тест системы для мультиплексного анализа BioRad, США на 17 цитокинов [5]. Все больные подписывали информированное согласие (протокол Этического комитета ЮУГМУ Минздрава России № 9 от 11.09.2006 и протокол этического комитета ГАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска № 12 от 10.10.2022) [6].
Обе группы пациентов не отличались по возрасту, продолжительность госпитализации и развитие острого инфаркта миокарда преобладали у лиц с постковидным синдромом.
В таблице 1 представлены данные о содержании цитокинов в периферической крови лиц, перенесших и не перенесших COVID-19 исходно и в динамике (через 28 дней).
Таблица 1. Динамические особенности содержания цитокинов в сыворотке крови пациентов с острым коронарным синдромом, болевших и не болевших COVID-19
Table 1. Dynamic features of the content of cytokines in the blood serum of patients with acute coronary syndrome who had and did not have COVID-19
Показатель Index | Болевшие COVID-19 исходно Sick with COVID-19 initially | Болевшие COVID-19 в динамике Sick with COVID-19 in dynamics | Не болевшие COVID-19 исходно Did not have COVID-19 at baseline | Не болевшие COVID-19 в динамике Those who have not had COVID-19 over time | р |
GM-CSF, пг/мл GM-CSF, pg/mL | 0,061 ± 0,033 | 0,096 ± 0,054 | 0,153 ± 0,073 | 0,218 ± 0,107 | |
IFNγ, пг/мл IFNγ, pg/mL | 1,141 ± 0,465 | 0,750 ± 0,367 | 0,785 ± 0,350 | 0,248 ± 0,125 | р3, 4 = 0,049 |
IL-10, пг/мл IL-10, pg/mL | 1,151 ± 0,398 | 0,372 ± 0,104 | 16,470 ± 7,441 | 37,743 ± 25,797 | р1, 2 = 0,033 р1, 3 = 0,023 |
IL-12, пг/мл IL-12, pg/mL | 0,141 ± 0,070 | 0,548 ± 0,151 | 0,728 ± 0,224 | 0,727 ± 0,341 | |
IL-13, пг/мл IL-13, pg/mL | 0,292 ± 0,124 | 0,034 ± 0,007 | 0,034 ± 0,007 | 0,056 ± 0,023 | р1, 2 = 0,049 р1, 3 = 0,049 |
IL-17, пг/мл IL-17, pg/mL | 0,185 ± 0,120 | 0,474 ± 0,290 | 0,595 ± 0,403 | 0,654 ± 0,302 | |
IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL | 0,062 ± 0,024 | 1,169 ± 0,735 | 2,053 ± 1,233 | 0,926 ± 0,537 | р1, 3 = 0,049 |
IL-2, пг/мл IL-2, pg/mL | 2,502 ± 1,547 | 0,222 ± 0,100 | 0,523 ± 0,164 | 0,366 ± 0,169 | р1, 2 = 0,049 |
IL-4, пг/мл IL-4, pg/mL | 0,350 ± 0,234 | 0,074 ± 0,035 | 0,108 ± 0,067 | 0,078 ± 0,046 | |
IL-5, пг/мл IL-5, pg/mL | 1,178 ± 0,525 | 1,175 ± 0,625 | 2,416 ± 0,971 | 1,003 ± 0,454 | |
IL-6, пг/мл IL-6, pg/mL | 6,991 ± 3,188 | 0,891 ± 0,285 | 3,302 ± 1,073 | 1,080 ± 0,489 | р1, 2 = 0,032 р1, 3 = 0,049 р3, 4 = 0,033 |
IL-7, пг/мл IL-7, pg/mL | 0,626 ± 0,206 | 0,626 ± 0,206 | 0,756 ± 0,271 | 0,831 ± 0,396 | |
IL-8, пг/мл IL-8, pg/mL | 95,717 ± 53,527 | 320,476 ± 129,535 | 288,365 ± 54,241 | 358,413 ± 52,819 | р1, 2 = 0,049 р1, 3 = 0,030 р3, 4 = 0,049 |
MCP-1, пг/мл MCP-1, pg/mL | 98,717 ± 23,965 | 77,224 ± 15,404 | 77,111 ± 18,996 | 46,921 ± 11,512 | р1, 2 = 0,049 р1, 3 = 0,049 р3, 4 = 0,049 |
MIP-1β, пг/мл MIP-1β, pg/mL | 55,489 ± 18,669 | 16,865 ± 3,383 | 53,871 ± 10,734 | 32,810 ± 5,955 | р1, 2 = 0,024 р3, 4 = 0,049 |
TNFα, пг/мл TNFα, pg/mL | 6,899 ± 1,272 | 2,959 ± 0,518 | 9,010 ± 2,204 | 4,288 ± 0,798 | р1, 2 = 0,003 р3, 4 = 0,029 |
Примечание. IL – интерлейкин, TNF – туморнекротический фактор, MIP-1β – макрофагальный воспалительный белок 1β, MCP-1 – моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, IFNγ – интерферон гамма.
Note. IL, interleukin; TNF, tumor necrotic factor; MIP-1β, macrophage inflammatory protein 1β; MCP-β, monocyte chemoattractant protein-1; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IFNγ, interferon gamma.
Результаты и обсуждение
Исходя из полученных данных, можно отметить, что у пациентов, переболевших COVID-19 в сопоставлении с лицами без COVID-19 ранее, был достоверно ниже IL-10, IL-1β, IL-8, а также выше IL-13, IL-6, MCP-1. В динамике статистически значимо (p < 0,05) у пациентов, переболевших ранее COVID-19, снизились: IL-10, IL-13, IL-2, IL-6, MCP-1, MIP-1β, TNFα, повысился IL-8 (p < 0,05). У больных без COVID-19 в анамнезе: статистически значимо в динамике снизились: IFNγ, IL-6, MCP-1, MIP-1β, TNFα, повысился IL-8 (p < 0,05). У пациентов с постковидным синдромом по сравнению с лицами без COVID-19 в анамнезе [8], имелось большее содержание провоспалительных цитокинов, в частности: IL-6, IL-8, MCP-1. В динамике после комплексной терапии (медикаментозной и стентирования коронарных артерий) через 28 дней произошло улучшение некоторых показателей, в частности в обеих группах (болевших ранее и не болевших COVID-19), статистически значимо (р < 0,05) снизились провоспалительные цитокины: IL- 6, IL-8, MCP-1, MCP-1β, TNFα, повысился (р < 0,05) противовоспалительный цитокин IL-10. В работе Eberhardt N. и соавт. проиллюстрировано, что COVID-19 вызывает мощную воспалительную реакцию, включающую интерлейкины IL-6 и IL-1β, ключевые цитокины, которые, как известно, вызывают ишемические сердечно-сосудистые события. Инфекция COVID-19 атеросклеротических сосудистых эксплантатов человека повторяет иммунный ответ, наблюдаемый в культивируемых макрофагах, включая секрецию проатерогенных цитокинов [11]. Li H. и соавт. в своей работе показали, что повышенный уровень интерлейкина-6 в крови может быть независимо связан с более высоким риском сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин у пациентов с ОКС [12].
Таким образом, получены нарушения регуляции иммунной системы и, в первую очередь, показателей хемокинов у пациентов с постковидным синдромом и ОКС в отличие от лиц с ОКС, не болевших COVID-19 ранее.
Выводы
У больных острым коронарным синдромом, переболевших COVID-19, наблюдается более выраженное нарушение цитокиновой регуляции иммунной системы, по сравнению с пациентами, не болевшими короновирусной инфекцией [6].
About the authors
Eleanor A. Safronova
South Ural State Medical University; A. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center
Author for correspondence.
Email: safronovaeleonora68@gmail.com
PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Polyclinic Therapy and Clinical Pharmacology; Assistant Professor, Department of Therapy of the University of Innovation and Continuing Education
Russian Federation, Chelyabinsk; MoscowL. V. Ryabova
South Ural State Medical University
Email: safronovaeleonora68@gmail.com
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Professor, Department of Life Safety, Disaster Medicine, Emergency Medicine
Russian Federation, ChelyabinskA. V. Zurochka
Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Virom Federal Research Institute of Viral Infections
Email: safronovaeleonora68@gmail.com
PhD, MD (Medicine), Professor, Honored Worker of Science of the Russian Federation, Leading Researcher, Laboratory of Immunopathophysiology; Leading Researcher, Laboratory of Transmissible Viral Diseases
Russian Federation, Yekaterinburg; YekaterinburgM. A. Dobrynina
A. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center; Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Virom Federal Research Institute of Viral Infections
Email: safronovaeleonora68@gmail.com
PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Therapy of the University of Innovation and Continuing Education; Researcher, Laboratory of Immunopathophysiology; Senior Researcher, Laboratory of Transmissible Viral Diseases
Russian Federation, Moscow; Yekaterinburg; YekaterinburgE. A. Praskurnichy
N. Pirogov Russian National Research Medical University
Email: praskurnichey@mail.ru
PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Therapy, Faculty of Medical Biology
Russian Federation, MoscowReferences
- Добрынина М.А., Зурочка А.В., Зурочка В.А., Рябова Л.В., Сарапульцев А.П. Формирование подходов к иммунокоррекции нарушений иммунной системы у постковидных пациентов // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. С. 641-646. [Dobrynina M.A., Zurochka A.V., Zurochka V.A., Ryabova L.V., Sarapultsev A.P. Formation of approaches to immunocorrection of immune system disorders in post-Covid patients. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 4, pp. 641-646. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-13492-ATC.
- Добрынина М.А., Зурочка А.В., Комелькова М.В., Luo S., Семенова Д.А. Оценка взаимосвязи нарушения цитотоксических Т-лимфоцитов с другими компартментами иммунной системы у постковидных пациентов // Вестник уральской медицинской академической науки, 2022. Т. 19, № 3. C. 294-303. [Dobrynina M.A., Zurochka A.V., Komelkova M.V., Luo S., Semenova D.A. As-sessment of the relationship between the disturbance of cytotoxic T-lymphocytes and other compartments of the immune system in post-Covid patients. Vestnik uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of the Ural Medical Academic Science, 2022, Vol. 19, no. 3, pp. 294-303. (In Russ.)] doi: 10.22138/2500-0918-2022-19-3-294-303.
- Добрынина М.А., Зурочка А.В., Комелькова М.В., Зурочка В.А., Праскурничий Е.А., Рябова Л.В., Сарапульцев А.П. Изменения врожденных факторов иммунной системы по данным изучения иммунной системы периферической крови у постковидных пациентов // Инфекция и иммунитет, 2023. Т. 13, № 5. С. 864-872. [Dobrynina M.A., Zurochka A.V., Komelkova M.V., Zurochka V.A., Praskurnichiy E.A., Ryabova L.V., Sarapultsev A.P. Changes in innate factors of the immune system according to a study of the peripheral blood immune system in post-Covid patients. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2023, Vol. 13, no.5, pp. 864-872. (In Russ.)]. doi: 10.15789/2220-7619-AII-9641.
- Добрынина М.А., Зурочка А.В., Комелькова М.В., Зурочка В.А., Праскурничий Е.А., Рябова Л.В., Сарапульцев А.П. Нарушение В-клеточного звена иммунной системы и связанных с ним нарушений иммунитета у постковидных пациентов // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 3. С. 241-250. [Dobrynina M.A., Zurochka A.V., Komelkova M.V., Zurochka V.A., Praskurnichiy E.A., Ryabova L.V., Sarapultsev A.P. Disturbance of the B-cell component of the immune system and associated immunity disorders in post-Covid patients. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 3, pp. 241-250. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-9636-DIT.
- Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в медицине и биологии. 2 изд., доп. и расш. Екатеринбург: РИО УрО РАН, 2014. 576 с. [Zurochka A.V., Khaidukov S.V., Kudryavtsev I.V., Chereshnev V.A. Flow cytometry in medicine and biology. 2nd edition supplemented and expanded]. Yekaterinburg: RIO Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2014. 576 p.
- Сафронова Э.А., Рябова Л.В. Особенности Т-клеточного звена иммунитета у больных с острым коронарным синдромом, болевших и не болевших COVID-19, в зависимости от содержания натуральных киллеров // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 3. С. 389-396. [Safronova E.A., Ryabova L.V. Features of the T-cell immunity in patients with acute coronary syndrome, with and without COVID-19, depending on the content of natural killer cells. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 3, pp. 389-396. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-9640-FOT.
- Сафронова Э.А., Рябова Л.В., Зурочка А.В. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших Covid-19 // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2023. Т. 20, № 1-2. С. 31-39. [Safronova E.A., Ryabova L.V., Zurochka A.V. Clinical and immunological characteristics of patients with acute coronary syndrome who have had Covid-19. Vestnik uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of the Ural Medical Academic Science, 2023, Vol. 20, no. 1-2, pp. 31-39. (In Russ.)]
- Сафронова Э.А., Рябова Л.В., Зурочка А.В. Особенности иммунного статуса пациентов с острым коронарным синдромом, болевших и не болевших COVID-19, в зависимости от уровня В1-лимфоцитов // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. С. 619-626. [Safronova E.A., Ryabova L.V., Zurochka A.V. Features of the immune status of patients with acute coronary syndrome, those with and without COVID-19, depending on the level of B1 lymphocytes. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 4, pp. 619-626. (In Russ.)] doi: 10.46235/1028-7221-13989-FOI.
- Сафронова Э.А., Рябова Л.В., Зурочка А.В., Добрынина М.А., Задорина Е.В. Динамическая оценка Т-лимфоцитов и гуморального иммунитета у пациентов с острым коронарным синдромом, болевших и не болевших COVID-19, в зависимости от содержания CD3+CD8+T-лимфоцитов // Медицинский вестник Юга России, 2024. Т.15, № 1. С. 148-158. [Safronova E.A., Ryabova L.V., Zurochka A.V., Dobrynina M.A., Zadorina E.V. Dynamic assessment of T-lymphocytes and humoral immunity in patients with acute coronary syndrome, with and without COVID-19, depending on the content of CD3+CD8+T-lymphocytes. Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii = Medical Bulletin of the South of Russia, 2024, Vol. 15, no. 1, pp. 148-158. (In Russ.)]
- Dobrynina M.A., Ibragimov R.V., Kritsky I.S., Verkhovskaya M.D., Mosunov A.A., Sarapultsev G.P., Zurochka A.V., Zurochka V.A., Sarapultsev A.P., Komelkova M.V., Ryabova L.V., Praskurnichiy E.A. Post-COVID immunopatology syndrome: characteristics of phenotypical changes in the immune system in post-COVID patients. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 4, pp. 791-796. doi: 10.15789/1563-0625-PCI-2707.
- Eberhardt N., Noval M.G., Kaur R., Sajja S., Amadori L., Das D., Cilhoroz B., Stewart O., Fernandez D.M., Shamailova R., Guillen A.V., Jangra S., Schotsaert M., Gildea M., Newman J.D., Faries P., Maldonado T., Rockman C., Rapkiewicz A., Stapleford K.A., Narula N., Moore K.J., Giannarelli C. SARS-CoV-2 infection triggers pro-atherogenic inflammatory responses in human coronary vessels. bioRxiv [Preprint], 2023, 2023.08.14.553245. doi: 10.1101/2023.08.14.553245. Update in: Nat. Cardiovasc. Res., 2023, Vol. 2, no. 10, pp. 899-916.
- Li H., Cen K., Sun W., Feng B. Predictive value of blood interleukin-6 level in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis. Immunol. Invest., 2021, Vol. 50, no. 8, pp. 964-976.
- Safronova E.A., Ryabova L.V., Zurochka A.V. Features of the immune status of patients with acute coronary syndrome who underwent COVID-19, depending on the number of cytotoxic T lymphocytes (CD8+). Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 4, pp. 785-790. doi: 10.15789/1563-0625-FOT-2834.
Supplementary files
