Email this article Gene polymorphisms of proinflammatory cytokines in affective disorders and in association with alcohol dependence
- Authors: Levchuk L.A.1, Vyalova N.M.1, Mikhalitskaya E.V.1, Paderina D.Z.1, Roschina O.V.1, Simutkin G.G.1, Bokhan N.A.1,2, Ivanova S.A.1,2
-
Affiliations:
- Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
- Psychiatry, Addictology and Psychotherapy Department, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
- Issue: Vol 29, No 1 (2026)
- Pages: 131-142
- Section: ORIGINAL ARTICLES
- Submitted: 03.04.2025
- Accepted: 24.07.2025
- Published: 18.01.2026
- URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/17220
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-17220-PVO
- ID: 17220
Cite item
Full Text
Abstract
Affective disorders and alcohol dependence are among the most frequent disorders in general population and medical practice. Clinical manifestations in comorbidity of affective and addictive disorders are characterized by heterogeneity and a major degree of severity. They are due to complex biological mechanisms associated with dysregulation of various neuromediator systems. The role of immunoinflammation in the development of affective disorders and alcohol dependence is widely recognized, while the participation of cytokines in the pathophysiology of these disorders is still not extensively studied. The objective of the present study was to investigate polymorphic variants of genes of proinflammatory cytokines, i.e., interleukin-6 (IL6) and tumor necrosis factor α (TNFA) gene in patients with affective disorder and in a cohort with association of affective disorder and alcohol dependence. Materials and Methods: The study included 239 patients with current depressive episode within bipolar disorder, single depressive episode, recurrent depressive disorder and with dysthymia (F31, F32, F33, F34.1, ICD-10; group F3); 69 patients with comorbid course of alcohol dependence (F10, ICD-10) and affective disorder (group F3+F10), and 205 mentally healthy individuals. The assessment of clinical severity and mental state of a patient was performed in the course of therapy using the SIGH-SAD, SHAPS and SASS scales. Genotyping of DNA samples for the polymorphic variants of IL6 (rs2069840) and TNFA (rs361525, rs1799964) gene markers was conducted using the Real-time PCR method with a QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, USA), using of the following reagents: Biomaster UDG HS-qPCR Lo-ROX (2x) (Biolabmix, Russia) and primers the ‘DNA-synthesis’ company (Russia). Results: The analysis of polymorphic IL6 gene variants (rs2069840), and TNFA gene (rs361525, rs1799964) showed a contribution of Т allele (rs1799964) of TNFA gene into the development of alcohol dependence, and an association of IL6 polymorphism (rs2069840) with clinical degree of symptoms of depressive disorders. Our findings confirm the hypothesis about participation of genetically caused alterations in genetic regulation of cytokines in pathogenesis of affective disorders.
Full Text
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-00338 (https://rscf.ru/project/23-15-00338/).
Введение
Аффективные расстройства и алкогольная зависимость являются одними из наиболее часто встречающихся расстройств, как в общей популяции, так и в общемедицинской практике. Актуальность и масштаб проблемы связаны с социальной значимостью этих расстройств, высокой их распространенностью, медицинским и экономическим бременем. Cопряженность двух одновременно существующих заболеваний влияет на клиническую картину каждого из них, обусловливая значительные дифференциально-диагностические затруднения. Клинические проявления при коморбидности аффективных и аддиктивных расстройств отличаются полиморфизмом, большей степенью выраженности и обусловлены сложными биологическими механизмами, связанными с дисрегуляцией различных нейромедиаторных систем.
Рассматривая психические расстройства в контексте биопсихосоциальной модели, можно выделить ряд общих факторов в патогенезе указанных расстройств [2, 3, 4]. Согласно гипотезе нейроиммуновоспаления, провоспалительные цитокины, действующие как нейромодуляторы, выступают ключевыми факторами, опосредующими поведенческие, нейроэндокринные и нейрохимические изменения при аффективных и аддиктивных расстройствах [1, 8, 17, 20, 24, 31, 34]. Показано повышение уровня провоспалительных цитокинов на фоне снижения противовоспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости, сыворотке и плазме крови пациентов с аффективными расстройствами [11, 15, 18]. Острое и умеренное употребление алкоголя сопровождается подавлением воспалительных реакций, а хроническое употребление алкоголя в больших количествах усиливает воспаление [6, 33]. Участие иммуновоспаления в развитии аффективных расстройств и алкогольной зависимости является широко признанным, в то время как участие цитокинов в патофизиологии коморбидности аффективных и аддиктивных расстройств недостаточно изучено. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 IL6 и гена фактора некроза опухоли α TNFA у пациентов с аффективным расстройством и коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости.
Материалы и методы
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией ВМА 2000 г. и одобрено локальным этическим комитетом НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (протокол №1 64 от 16.06.2023, дело № 164/2.2023).
В исследование включено 308 пациентов с аффективными расстройствами, проходивших лечение в клинике НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Из них 239 пациентов с текущим депрессивным эпизодом в рамках биполярного аффективного расстройства, единственного депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства и с дистимией (F31, F32, F33, F34.1, МКБ-10; группа F3) и 69 пациентов с коморбидным течением алкогольной зависимости (F10, МКБ-10) и аффективного расстройства (группа F3 + F10). В контрольную группу вошли 205 психически и соматически здоровых лиц.
Основными критериями включения для пациентов явились: наличие установленного диагноза «аффективное расстройство» по МКБ-10, возраст 18-60 лет, наличие письменного информированного согласия, принадлежность к европеоидной расе. Критериями исключения – возраст старше 60 лет, наличие алкогольных психозов, органической, неврологической и тяжелой соматической патологии, приводящей к органной недостаточности. Критериями включения для контрольной группы явились: возраст 18-60 лет, наличие письменного информированного согласия. Критериями исключения – возраст старше 60 лет, наличие психических расстройств и соматической патологии в стадии обострения.
Оценку тяжести заболевания и психического состояния пациента проводили в динамике терапии: при поступлении пациентов в стационар и на 28-й день терапии. Для объективной количественной оценки выраженности типичных и атипичных симптомов депрессии, динамики состояния на фоне проводимой терапии применяли шкалу SIGH-SAD [35]. Степень выраженности ангедонии изучали по шкале-самоопроснику SHAPS [30]. Шкалу самооценки социальной адаптации SASS использовали для оценки субъективного мнения пациента о разнообразных сферах социального функционирования.
У всех обследуемых лиц брали кровь из локтевой вены в период с 8:00 до 9:00 натощак в пробирки типа Vacuette с антикоагулянтом К3ЭДТА. Выделение геномной ДНК осуществляли с использованием фенол-хлороформного метода. Генотипирование образцов ДНК пациентов и психически и соматически здоровых лиц по полиморфным вариантам генов маркеров иммуновоспаления IL6 (rs2069840) и TNFA (rs361525, rs1799964) проводили методом ПЦР в реальном времени (Real-time PCR) на амплификаторе QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, США) с использованием наборов «БиоМастер UDG HS-qPCR Lo-ROX (2×)» (ООО «Биолабмикс», Россия) и праймеров компании ООО «ДНК-Синтез» (Россия). Лабораторное исследование проводилось на базе ЦКП Томского НИМЦ «Медицинская геномика».
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программы Statistica 12. Распределение частот генотипов по полиморфным вариантам исследуемых генов проверяли на соответствие равновесию Харди–Вайнберга с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Сравнение частот генотипов в исследуемых группах проводили по критерию хи-квадрат Пирсона. В случае, когда частоты одного из наблюдаемых генотипов были менее 5, вместо критерия хи-квадрат использовался точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05. Оценка ассоциации генотипов и аллелей исследуемых полиморфных вариантов генов с патологическим фенотипом осуществлялась с помощью показателя отношения шансов (odds ratio, OR) с 95%-ным доверительным интервалом для отношения шансов (95% ДИ). Проверку нормальности распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Для независимых выборок, при распределении, отличающемся от нормального, статистически значимые различия определяли по критерию Манна–Уитни с вычислением медианы и квартилей. Для оценки динамики клинических показателей на фоне терапии был использован критерий Уилкоксона для зависимых выборок.
Результаты
Несмотря на относительно более молодой возраст выборки пациентов с «чистыми» аффективными расстройствами и меньшую длительность текущего эпизода аффективного расстройства в группе F3 (p < 0,05), давность заболевания в исследуемых группах была сопоставима (р > 0,05) (табл. 1). Оценка тяжести текущего депрессивного эпизода показала преобладание умеренной степени тяжести депрессивного эпизода в группе пациентов с аффективными расстройствами, в то время как в группе пациентов с коморбидным течением расстройств легкая и умеренная степени тяжести текущего депрессивного эпизода были представлены в равной степени (р < 0,001).
Таблица 1. Социодемографические и клинические характеристики групп F3 и F3 + F10
Table 1. Sociodemographic and clinical characteristics of F3 and F3 + F10 groups
Наименование показателя Name of the indicator | Группа F3 Group F3 (n = 239) | Группа F3 + F10 Group F3 + F10 (n = 69) | р (статистический критерий) p (statistical criterion) |
Возраст Age | 43 (28-54) | 46,5 (39,00-52,75) | 0,022 (Манна–Уитни) 0.022 (Mann–Whitney) |
Пол Gender | ♀ – 75,6% ♂ – 23,4% | ♀ – 35,3% ♂ – 64,7% | χ2 = 41,1; р < 0,001 |
Диагноз по МКБ-10 Diagnosis, ICD-10 | F31 – 34% F32 – 30,7% F33 – 24,8% F34.1 – 10,5% | F31 – 17,2% F32 – 25% F33 – 29,7% F34.1 – 28,1% | χ2 = 16,7; р < 0,001 |
Степень тяжести текущего ДЭ: F31 Severity of current DE: F31 | F31.3 – 46,9% F31.4 – 6,2% F31.6 – 46,9% | F31.3 – 54,5% F31.4 – 9,1% F31.6 – 27,3% | р = 0,037 (Фишера) р = 0.037 (Fisher) |
Степень тяжести текущего ДЭ: F32 Severity of current DE: F32 | F32.0 – 5,5% F32.1 – 84,9% F32.2 – 9,6% | F32.0 – 47,1% F32.1 – 52,9% | χ2 = 20,6; р < 0,001 |
Степень тяжести текущего ДЭ: F33 Severity of current DE: F33 | F33.0 – 3,4% F33.1 – 86,5% F33.2 – 10,1% | F33.0 – 26,3% F33.1 – 63,2% F33.4 – 10,5% | χ2 = 9,4; р = 0,009 |
Давность заболевания АР (лет) Duration of AR disease (years) | 5 (2,0-9,5) | 5 (1,00-12,75) | 0,662 (Манна–Уитни) 0.662 (Mann–Whitney) |
Длительность текущего эпизода АР (мес.) Duration of current AR episode (months) | 4 (3,0-11,5) | 6 (3-14) | 0,045 (Манна–Уитни) 0.045 (Mann–Whitney) |
Примечание. ДЭ – депрессивный эпизод; АР – аффективное расстройство.
Note. DE, major depressive episode; AR, affective disorder.
На момент поступления в стационар выраженность депрессивной симптоматики, определяемая общей суммой баллов по шкале SIGH-SAD, составляла 29 (22-35) баллов, однако пациенты из группы F3 отличались большей тяжестью депрессивной симптоматики (р = 0,006), которая проявлялась большей интенсивностью атипичных депрессивных симптомов (6 (4-9) и 5 (2,25-6), р < 0,0001) (табл. 2). В процессе терапии наблюдали значимое снижение тяжести депрессивной симптоматики в обеих группах пациентов (р < 0,001), но тем не менее тенденция в разнице баллов атипичной депрессивной симптоматики и суммарных баллов по шкале SIGH-SAD через 4 недели терапии сохраняется (6 (3-10) в группе F3 и 4 (1-8,75) в группе F3 + F10, р = 0,003).
Таблица 2. Динамика депрессивной симптоматики по шкале SIGH-SAD в группах пациентов, Me (Q0,25-Q0,75)
Table 2. Dynamics of depressive symptoms according to the SIGH-SAD scale in patient groups, Me (Q0.25-Q0.75)
Психометрический инструмент Psychometric instrument | Группа F3 Group F3 (n = 239) | Группа F3 + F10 Group F3 + F10 (n = 69) | р (Манна–Уитни) р (Mann–Whitney) | |
До начала терапии Before therapy | Типичные депрессивные симптомы Typical depressive symptoms | 21 (16-26) | 20 (17-24) | 0,280 |
Атипичные депрессивные симптомы Atypical depressive symptoms | 6 (4-9) | 5 (2,25-6,00) | < 0,001 | |
Сумма баллов Score | 29 (22-35) | 25 (21,25-30,00) | 0,006 | |
Через 28 дней терапии After 28 days of therapy | Типичные депрессивные симптомы Typical depressive symptoms | 4 (2-7) | 3,5 (1-7) | 0,112 |
Атипичные депрессивные симптомы Atypical depressive symptoms | 2 (0,5-3,0) | 1 (0,00-1,25) | < 0,001 | |
Сумма баллов Score | 6 (3-10) | 4 (1,00-8,75) | 0,003 | |
Примечание. р < 0,001 для всех межгрупповых значений (критерий Уилкоксона).
Note. p < 0.001 for all intergroup values (Wilcoxon test).
Анализ динамики выраженности ангедонии по шкале SHAPS (табл. 3), оценивающей способность обследуемого получать удовольствие от деятельности, приятной большинству людей, независимо от половозрастных характеристик, социального и культурного уровня, показал отсутствие статистически значимых межгрупповых различий (р = 0,091). Для обеих групп пациентов характерно снижение среднего суммарного балла в процессе терапии (p < 0,001).
Таблица 3. Клинико-психопатологические, психометрические и клинико-динамические характеристики пациентов, Me (Q0,25-Q0,75)
Table 3. Clinical-psychopathological, psychometric and clinical-dynamic characteristics of patients, Me (Q0.25-Q0.75)
Психометрический инструмент Psychometric instrument | Группа F3 Group F3 (n = 239) | Группа F3 + F10 Group F3 + F10 (n = 69) | р (Манна–Уитни) р (Mann–Whitney) | |
SHAPS | До начала терапии Before therapy | 4 (1-9) | 2 (0,00-5,75) | 0,091 |
Через 28 дней терапии After 28 days of therapy | 1 (0-3) | 0,5 (0-3) | 0,672 | |
р (Уилкоксона) p (Wilcoxon) | < 0,001 | < 0,001 | – | |
SASS | До начала терапии Before therapy | 31 (25-37) | 34 (29,0-38,5) | 0,006 |
Через 28 дней терапии After 28 days of therapy | 36 (31-42) | 36 (33-41) | 0,590 | |
р (Уилкоксона) p (Wilcoxon) | < 0,001 | < 0,001 | – | |
Оценка пациентами степени выраженности нарушения социальной адаптации по шкале SASS при поступлении в стационар продемонстрировала субъективно лучшую адаптацию в группе F3 + F10 (р = 0,006). Пациенты группы F3 сообщали о значительно сниженной способности к получению удовольствия от ранее приятной деятельности и тяготились нарушением уровня своей адаптации в социуме. Показатель социальной адаптации в каждой группе улучшился на фоне лечения (р < 0,001), но максимальный прирост медианного значения отмечался в группе F3, что, вероятно, свидетельствует о лучшем ответе на проводимую антидепрессивную терапию пациентов данной группы.
Анализ полиморфных вариантов гена IL6 (rs2069840) и TNFA (rs361525, rs1799964) показал, что наблюдаемое распределение генотипов изучаемых генов соответствует ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга. Сравнение частот распределения генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов IL6 (rs2069840) и TNFA (rs361525) в группах пациентов с аффективными расстройствами и коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости и психически здоровых лиц не выявило статически значимых различий (p > 0,05) (табл. 4, 5, 6). Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1799964 показал ассоциацию аллеля Т гена TNFA с коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости. Частота аллеля Т в группе пациентов с коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости значимо выше, чем в контрольной группе (p = 0,034) и группе пациентов с «чистыми» аффективными расстройствами (p = 0,052). Таким образом, носительство аллеля Т полиморфного варианта rs1799964 может повышать риск развития коморбидного течения аффективного расстройства и алкогольной зависимости (OШ 1,80; 95% ДИ 1,04-3,12).
Таблица 4. Сравнение частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов маркеров иммуновоспаления между группой контроля и группой F3
Table 4. Comparison of the incidence rates of genotypes and alleles of polymorphic variants of genes of immune inflammation markers between the control group and the F3 group
SNP | Генотипы/ аллели Genotypes/ alleles | Контрольная группа Control group | Группа F3 Group F3 | OШ (95% ДИ) OR (95% CI) | χ2 | p |
rs2069840 IL6 | C/C | 100 (49%) | 119 (50%) | 1,04 (0,72-1,51) | 1,465 | 0,481 |
G/C | 87 (42,6%) | 92 (38,7%) | 0,85 (0,58-1,24) | |||
G/G | 17 (8,3%) | 27 (11,3%) | 1,41 (0,74-2,66) | |||
C | 0,703 | 0,693 | 0,95 (0,71-1,27) | 0,107 | 0,743 | |
G | 0,297 | 0,307 | 1,05 (0,79-1,40) | |||
rs361525 TNFA | G/G | 179 (88,6%) | 216 (90,4%) | 1,21 (0,66-2,22) | – | 0,834 |
A/G | 22 (10,9%) | 22 (9,2%) | 0,83 (0,44-1,55) | |||
A/A | 1 (0,5%) | 1 (0,4%) | 0,84 (0,05-13,59) | |||
G | 0,941 | 0,950 | 1,19 (0,67-2,14) | 0,36 | 0,549 | |
A | 0,059 | 0,050 | 0,84 (0,47-1,50) | |||
rs1799964 TNFA | T/T | 121 (60,2%) | 145 (62,2%) | 1,09 (0,74-1,60) | 0,25 | 0,882 |
T/C | 71 (35,3%) | 77 (33%) | 0,91 (0,60-1,35) | |||
C/C | 9 (4,5%) | 11 (4,7%) | 1,06 (0,43-2,60) | |||
T | 0,779 | 0,788 | 1,05 (0,76-1,46) | 0,102 | 0,750 | |
C | 0,221 | 0,212 | 0,95 (0,69-1,31) |
Таблица 5. Сравнение частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов маркеров иммуновоспаления между контрольной группой и группой F3 + F10
Table 5. Comparison of the incidence rates of genotypes and alleles of polymorphic variants of genes of immune inflammation markers between the control group and the F3 + F10 group
SNP | Генотипы/ аллели Genotypes/ alleles | Контрольная группа Control group | Группа F3 + F10 Group F3 + F10 | OШ (95% ДИ) OR (95% CI) | χ2 | p |
rs2069840 IL6 | C/C | 100 (49%) | 32 (46,4%) | 0,9 (0,52-1,55) | 0,27 | 0,874 |
G/C | 87 (42,6%) | 30 (43,5%) | 1,03 (0,60-1,79) | |||
G/G | 17 (8,3%) | 7 (10,1%) | 1,24 (0,49-3,13) | |||
C | 0,703 | 0,681 | 0,90 (0,59-1,37) | 0,243 | 0,622 | |
G | 0,297 | 0,319 | 1,11 (0,73-1,68) | |||
rs361525 TNFA | G/G | 179 (88,6%) | 64 (94,1%) | – | – | – |
A/G | 22 (10,9%) | 4 (5,9%) | – | |||
A/A | 1 (0,5%) | 0 (0%) | – | |||
G | 0,941 | 0,971 | 2,08 (0,71-6,12) | 1,862 | 0,172 | |
A | 0,059 | 0,029 | 0,48 (0,16-1,41) | |||
rs1799964 TNFA | T/T | 121 (60,2%) | 49 (74,2%) | 1,91 (1,03-3,54) | – | 0,087 |
T/C | 71 (35,3%) | 16 (24,2%) | 0,59 (0,31-1,10) | |||
C/C | 9 (4,5%) | 1 (1,5%) | 0,33 (0,04-2,64) | |||
T | 0,779 | 0,864 | 1,80 (1,04-3,12) | 4,484 | 0,034 | |
C | 0,221 | 0,136 | 0,56 (0,32-0,96) |
Таблица 6. Сравнение частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов маркеров иммуновоспаления между группой F3 и группой F10 + F3
Table 6. Comparison of the incidence rates of genotypes and alleles of polymorphic variants of genes of immune inflammation markers between the F3 group and the F10 + F3 group
SNP | Генотипы/ аллели Genotypes/ alleles | Группа F3 + F10 Group F3 + F10 | Группа F3 Group F3 | OШ (95% ДИ) OR (95% CI) | χ2 | p |
rs2069840 IL6 | C/C | 32 (46,4%) | 119 (50%) | 1,16 (0,68-1,98) | 0,522 | 0,77 |
G/C | 30 (43,5%) | 92 (38,7%) | 0,82 (0,48-1,41) | |||
G/G | 7 (10,1%) | 27 (11,3%) | 1,13 (0,47-2,73) | |||
C | 0,681 | 0,693 | 1,06 (0,70-1,59) | 0,074 | 0,786 | |
G | 0,319 | 0,307 | 0,95 (0,63-1,42) | |||
rs361525 TNFA | G/G | 64 (94,1%) | 216 (90,4%) | – | – | – |
A/G | 4 (5,9%) | 22 (9,2%) | – | |||
A/A | 0 (0%) | 1 (0,4%) | – | |||
G | 0,971 | 0,950 | 0,57 (0,20-1,68) | 1,052 | 0,305 | |
A | 0,029 | 0,050 | 1,74 (0,59-5,12) | |||
rs1799964 TNFA | T/T | 49 (74,2%) | 145 (62,2%) | 0,57 (0,31-1,05) | – | 0,129 |
T/C | 16 (24,2%) | 77 (33%) | 1,54 (0,83-2,88) | |||
C/C | 1 (1,5%) | 11 (4,7%) | 3,22 (0,41-25,41) | |||
T | 0,864 | 0,788 | 0,59 (0,34-1,01) | 3,784 | 0,052 | |
C | 0,136 | 0,212 | 1,71 (0,99-2,94) |
При проведении сравнительного анализа изучаемых полиморфных вариантов в группах обследованных пациентов в зависимости от основных клинических характеристик были получены следующие данные. У пациентов с аффективными расстройствами показана ассоциация гомозиготного генотипа по минорному аллелю G гена IL6 rs2069840 с большей тяжестью депрессии, оцененной по шкале SIGH-SAD на 28-й день терапии (для типичных депрессивных симптомов χ2 = 6,431; р = 0,040; для суммы типичных и атипичных депрессивных симптомов χ2 = 10,303; р = 0,006), а также с большим значением суммарного балла по шкале SASS до начала терапии (χ2 = 8,020; р = 0,018).
В группе пациентов с коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости мажорный генотип CC гена IL6 ассоциирован с меньшим баллом по опроснику SHAPS до начала терапии (χ2 = 9,651; р = 0,008), а также через 4 недели терапии (χ2 = 9,368; р = 0,009). Носители гомозиготного генотипа GG гена IL6 с коморбидным течением расстройств отличаются меньшими баллами по опроснику SASS до начала терапии (χ2 = 6,910; р = 0,032), а также через 28 дней терапии (χ2 = 7,426; р = 0,024).
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о вкладе аллеля Т полиморфного варианта rs1799964 гена TNFA в развитие коморбидного течения аффективного расстройства и алкогольной зависимости и ассоциации полиморфизма rs2069840 гена IL6 с клинической выраженностью симптомов аффективных расстройств. Полученные нами результаты согласуются с данными современной литературы, предполагающими участие так называемых эндогенных факторов в формировании аффективных и аддиктивных расстройств.
Обсуждение
В течение трех десятилетий до настоящего времени многочисленными исследованиями констатируются факты наличия иммуновоспаления как при аффективных, так и при аддиктивных расстройствах [11, 17, 20, 22, 23, 33, 34]. Современные исследования свидетельствуют о связи генетической уязвимости с активацией иммунной системы при психических расстройствах [5, 12]. Результаты полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) указывают на причинно-следственную связь между воспалением и риском психических расстройств, включая биполярное аффективное расстройство, шизофрению и депрессивное расстройство [9]. Однако наиболее реплицированные и значимые генетические варианты цитокинов включают полиморфизмы в генах IL1B, IL6, IL10, IL18 и TNFA [7, 13, 21, 25, 28, 29].
В настоящей работе представлено исследование полиморфизма rs2069840, расположенного в интронной области гена IL6, и полиморфных вариантов rs361525 и rs1799964, расположенных в промоторной области гена TNFA и имеющих потенциальный сайт связывания транскрипции. Провоспалительный цитокин IL-6 считается биомаркером депрессивных расстройств, его повышенные уровни в сыворотке и плазме крови пациентов с депрессией подтверждены рядом исследований [19, 23, 36]. В многофакторном менделевском рандомизированном исследовании показана связь генетически предсказанного IL-6 с большой депрессией (OШ = 1,08; 95% ДИ 1,03-1,12) [26]. Показана связь полиморфизма rs2069840 гена IL6 с периферическим уровнем IL-6 (p = 0,049) [32]. Данные метаанализа D.R. Goldsmith и соавт. [14] свидетельствуют о значительном повышении уровней цитокинов IL-6 и TNFα во время острых эпизодов шизофрении, большого депрессивного расстройства и биполярного аффективного расстройства и снижении уровня IL-6 в процессе терапии шизофрении и большого депрессивного расстройства. Повышенные уровни TNFα, вероятно, могут быть обусловлены наличием специфических полиморфных вариантов гена TNFА [16]. Исследование принадлежности к субсиндромальной или устойчивой депрессии среди женщин с раком молочной железы показало, что гомозиготы по редкому аллелю C rs1799964 гена TNFА имеют повышенные шансы к устойчивой депрессии, в то время как гомозиготы по редкому аллелю G rs2069840 гена IL6 среди пациентов с раком молочной железы имеют повышенные шансы субсиндромальной депрессии [27]. В исследовании K. Bialek и соавт. [7] у пациентов с депрессивными расстройствами показана ассоциация между аллелем T и генотипом TT полиморфного варианта rs1799964 гена TNFA и низкой эффективностью фармакотерапии и аллелем C и генотипом CT с хорошим ответом на терапию антидепрессантами. Известно, что аллель rs1799964*T связан с более высокой экспрессией TNFα, который имеет провоспалительный эффект и может влиять на механизм действия антидепрессантов. А генотип CT и аллель C rs1799964 связаны со снижением уровня TNFα в сыворотке и, таким образом, со снижением воспаления, что может действовать синергически с противовоспалительным механизмом действия антидепрессантов [101].
Заключение
Цитокины, являясь ключевыми регуляторами иммунных/воспалительных реакций, влияют на дофаминергическую, норадренергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию. Изменение нейротрансмиссии может быть опосредовано нарушением равновесия иммуннорегуляторных Th1/Th2-цитокинов. Реакция иммунной системы человека, включающая систему цитокинов, имеет тенденцию различаться в зависимости от генетического фона, а также от типа иммуногена. Генетические особенности обеспечивают субстрат для нарушений нейронных функций, опосредованных влиянием факторов окружающей среды. Функциональные полиморфизмы в генах цитокинов могут приводить к дисбалансу в продукции про- и противовоспалительных цитокинов в зависимости от экологических, социокультурных и этнических факторов. Наличие аллелей с высокой продукцией провоспалительных цитокинов и воздействующего экзогенного фактора может привести к развитию и прогрессированию заболевания даже при слабом воздействии стрессора.
Полученные нами результаты подтверждают гипотезу об участии генетически обусловленных изменений в регуляции цитокинов в патогенезе психических расстройств. С учетом воздействия молекулярного гетерозиса на развитие психических расстройств, который может влиять как на транскрипционном, так и на трансляционном уровне, понимание экзогенных факторов, влияющих на экспрессию генов провоспалительных цитокинов, и изучение полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов является перспективным в анализе фенотипической вариации психических расстройств и терапевтического ответа на психофармакотерапию.
About the authors
Lyudmila A. Levchuk
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Email: levchukniipz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1982-8492
SPIN-code: 7609-2051
Scopus Author ID: 55386990200
ResearcherId: R-8201-2016
PhD (Biology), Scientific Secretary, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Research Institute of Mental Health
Russian Federation, TomskNatalia M. Vyalova
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Email: natarakitina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6464-6474
SPIN-code: 3214-2623
Scopus Author ID: 36169533900
ResearcherId: F-4046-2017
PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Research Institute of Mental Health
Russian Federation, TomskEkaterina V. Mikhalitskaya
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Email: uzen63@mail.ru
SPIN-code: 3375-2141
Scopus Author ID: 57201483055
ResearcherId: AAT-8376-2020
PhD (Medicine), Researcher, Department of Affective States, Research Institute of Mental Health
Russian Federation, TomskDiana Z. Paderina
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Email: osmanovadiana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5546-7316
SPIN-code: 4118-1155
Scopus Author ID: 57188558197
ResearcherId: P-1482-2017
PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Research Institute of Mental Health
Russian Federation, TomskOlga V. Roschina
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Email: roshchinaov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2246-7045
SPIN-code: 3379-6963
Scopus Author ID: 57211884523
ResearcherId: J-1725-2017
PhD (Medicine), Researcher, Department of Affective States, Research Institute of Mental Health
Russian Federation, TomskGerman G. Simutkin
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Email: ggsimutkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9813-3789
SPIN-code: 4372-4950
Scopus Author ID: 14028858600
ResearcherId: I-9405-2017
PhD, MD (Medicine), Leading Researcher, Department of Affective States, Research Institute of Mental Health
Russian Federation, TomskNikolay A. Bokhan
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia;Psychiatry, Addictology and Psychotherapy Department, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
Email: bna909@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1052-855X
SPIN-code: 2419-1263
Scopus Author ID: 6506895310
ResearcherId: P-1720-2014
PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Director, Research Institute of Mental Health, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Head, Department of Psychiatry, Psychotherapy, Narcology with a Course in Medical Psychology, Siberian State Medical University
Russian Federation, Tomsk; TomskSvetlana A. Ivanova
Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia;Psychiatry, Addictology and Psychotherapy Department, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
Author for correspondence.
Email: ivanovaniipz@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7078-323X
SPIN-code: 5776-1365
Scopus Author ID: 36113599800
ResearcherId: С-5333-2012
PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, Deputy Director for Research, Research Institute of Mental Health, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Professor, Department of Psychiatry, Psychotherapy, Narcology with a Course in Medical Psychology, Siberian State Medical University
Russian Federation, Tomsk; TomskReferences
- Иванова С.А., Лосенков И.С., Левчук Л.А., Бойко А.С., Вялова Н.М., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А. Депрессивные расстройства: гипотезы патогенеза и потенциальные биологические маркеры. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2018. 199 с. [Ivanova S.A., Losenkov I.S., Levchuk L.A., Boyko A.S., Vyalova N.M., Simutkin G.G., Bokhan N.A. Depressive disorders: pathogenesis hypotheses and potential biological markers]. Novosibirsk: Publishing House of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2018. 199 p.
- Миронова Н.В. Современная биопсихосоциальная модель алкоголизма // Академический журнал Западной Сибири, 2015. Т. 11, № 1. С. 41-43. [Mironova N.V. Modern biopsychosocial model of alcoholism. Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri = Academic Journal of West Siberia, 2015, Vol. 11, no. 1, pp. 41-43.(In Russ.)]
- Незнанов Н.Г., Рукавишников Г.В., Касьянов Е.Д., Филиппов Д.С., Кибитов А.О., Мазо Г.Э. Биопсихосоциальная модель в психиатрии как оптимальная парадигма для современных биомедицинских исследований // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева, 2020. № 2. С. 3-15. [Neznanov N.G., Rukavishnikov G.V., Kaysanov E.D., Philippov D.S., Kibitov A.O., Mazo G.E. Biopsychosocial model in psychiatry as an optimal paradigm for relevant biomedical research. Obozreniye psikhiatrii i meditsinskoy psikhologii imeni V.M. Bekhtereva = V.M. Bekhterev Review of Psychiatry and Medical Psychology, 2020, no. 2, pp. 3-15. (In Russ.)
- Пуговкина О.Д., Попинако А.В. Склонность к алкоголизации в структуре депрессивных расстройств с позиций биопсихосоциального подхода // Современная терапия в психиатрии и неврологии, 2012. № 4. С. 26-29. [Pugovkina O.D., Popinako A.V. Survey of alcohol addiction in depressive disorders using bio-psychosocial approach. Sovremennaya terapiya v psikhiatrii i nevrologii = Modern Therapy in Psychiatry and Neurology, 2012, no. 4, pp. 26-29. (In Russ.)
- Barnes J., Mondelli V., Pariante C.M. Genetic Contributions of Inflammation to Depression. Neuropsychopharmacology, 2017, Vol. 42, no. 1, pp. 81-98.
- Barr T., Helms C., Grant K., Messaoudi I. Opposing effects of alcohol on the immune system. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, Vol. 65, pp. 242-251.
- Bialek K., Czarny P., Watala C., Synowiec E., Wigner P., Bijak M., Talarowska M., Galecki P., Szemraj J., Sliwinski T. Preliminary Study of the Impact of Single-Nucleotide Polymorphisms of IL-1α, IL-1β and TNF-α Genes on the Occurrence, Severity and Treatment Effectiveness of the Major Depressive Disorder. Cell. Mol. Neurobiol., 2020, Vol. 40, pp. 1049-1056.
- Chakrabarty T., Torres I.J., Bond D.J., Yatham L.N. Inflammatory cytokines and cognitive functioning in early-stage bipolar I disorder. J. Affect. Disord., 2019, Vol. 245, pp. 679-685.
- Chen X.,. Yao T., Cai J., Fu X., Li H., Wu J. Systemic inflammatory regulators and 7 major psychiatric disorders: A two-sample Mendelian randomization study. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2022, Vol. 116, 110534. doi: 10.1016/j.pnpbp.2022.110534.
- Cui G., Wang H., Li R., Zhang L., Li Z., Wang Y., Hui R., Ding H., Wang D.W. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke. J. Neuroinflammation, 2012, Vol. 9, 235. doi: 10.1186/1742-2094-9-235.
- Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim E.K., Lanctôt K.L. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol. Psychiatry, 2010, Vol. 67, no. 5, pp. 446-557.
- Dunn G.A., Loftis J.M., Sullivan E.L. Neuroinflammation in psychiatric disorders: An introductory primer. Pharmacol. Biochem. Behav., 2020, Vol. 196, 172981. doi: 10.1016/j.pbb.2020.172981.
- Ghafouri-Fard S., Oskooei V.K., Omrani M.D., Taheri M. Dysregulation of cytokine coding genes in peripheral blood of bipolar patients. J. Affect. Disord., 2019, Vol. 256, pp. 578-583.
- Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol. Psychiatry, 2016, Vol. 21, no. 12, pp. 1696-1709.
- Hassamal S. Chronic stress, neuroinflammation, and depression: an over-view of pathophysiological mechanisms and emerging anti-inflammatories. Front. Psychiatry, 2023, Vol. 14, 1130989. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1130989.
- Jeleń A., Żebrowska-Nawrocka M., Szmajda-Krygier D., Mazur K., Gałecki P., Balcerczak E. Preliminary investigation of two promoter region polymorphisms of the TNFA gene in patients with recurrent depressive disorder. Biomed. Rep., 2021, Vol. 15, no. 6, 105. doi: 10.3892/br.2021.1481.
- Köhler C.A., Freitas T.H., Maes M., de Andrade N.Q., Liu C.S., Fernandes B.S., Stubbs B., Solmi M., Veronese N., Herrmann N., Raison C.L., Miller B.J., Lanctôt K.L., Carvalho A.F. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr. Scand., 2017, Vol. 135, no. 5, pp. 373-387.
- Kouba B.R., de Araujo Borba L., Borges de Souza P., Gil-Mohapel J., Rodrigues A.L.S. Role of inflammatory mechanisms in major depressive disorder: from etiology to potential pharmacological targets. Cells, 2024, Vol. 13, no. 5, 423. doi: 10.3390/cells13050423.
- Kovacs D., Eszlari N., Petschner P., Pap D., Vas S., Kovacs P., Gonda X., Bagdy G., Juhasz G. Interleukin-6 promoter polymorphism interacts with pain and life stress influencing depression phenotypes. J. Neural. Transm., 2016, Vol. 123, no. 5, pp. 541-548.
- Leonard B.E., Wegener G. Inflammation, insulin resistance and neuroprogression in depression. Acta Neuropsychiatr., 2020, Vol. 32, no. 1, pp. 1-9.
- Lu D., Wang M., Yang T., Wang J., Lin B., Liu G., Liang Q. Association of interleukin-6 polymorphisms with schizophrenia and depression: a case-control study. Lab. Med., 2023, Vol. 54, no. 3, pp. 250-255.
- Maes M., Meltzer H.Y., Scharpé S., Bosmans E., Suy E., De Meester I., Calabrese J., Cosyns P. Relationships between lower plasma L-tryptophan levels and immune-inflammatory variables in depression. Psychiatry Res., 1993, Vol. 49, no. 2, pp. 151-165.
- Mednova I.A., Levchuk L.A., Boiko A.S., Roschina O.V., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Loonen A.J.M., Ivanova S.A. Cytokine level in patients with mood disorder, alcohol use disorder and their comorbidity. World J. Biol. Psychiatry, 2023, Vol. 24, no. 3, pp. 243-253.
- Mikhalitskaya E.V., Vyalova N.M., Bokhan N.A., Ivanova S.A. Alcohol-induced activation of chemokine system and neuroinflammation development. Biochemistry, 2024, Vol. 89, no. 11, pp. 1889-1903.
- Mikhalitskaya E.V., Vyalova N.M., Ermakov E.A., Levchuk L.A., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Ivanova S.A. Association of Single Nucleotide Polymorphisms of Cytokine Genes with Depression, Schizophrenia and Bipolar Disorder. Genes, 2023, Vol. 14, no. 7, 1460. doi: 10.3390/genes14071460.
- Perry B.I., Upthegrove R., Kappelmann N., Jones P.B., Burgess S., Khandaker G.M. Associations of immunological proteins/traits with schizophrenia, major depression and bipolar disorder: A bi-directional two-sample mendelian randomization study. Brain Behav. Immun., 2021, Vol. 97, pp. 176-185.
- Saad S., Dunn L.B., Koetters T., Dhruva A., Langford D.J., Merriman J.D., West C., Paul S.M., Cooper B., Cataldo J., Hamolsky D., Elboim C., Aouizerat B.E., Miaskowski C. Cytokine gene variations associated with subsyndromal depressive symptoms in patients with breast cancer. Eur. J. Oncol. Nurs., 2014, Vol. 18, no. 4, pp. 397-404.
- Sandoval-Carrillo A., Alvarado-Esquivel C., Salas-Martinez C., Mendez-Hernandez E.M., Sifuentes-Alvarez A., Martínez-Martinez A.L., Castillo-Orona J.M., Hernandez-Tinoco J., Antuna-Salcido E.I., Sanchez-Anguiano L.F., Velez Velez L.M., Salas-Pacheco S.M., Castellanos-Juarez F.X., Llave-Leon O., Arias-Carrion O., Salas-Pacheco J.M. TNF-α polymorphisms and maternal depression in a mexican mestizo population. CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2018, Vol. 17, no. 1, pp. 69-74.
- Santos M., Carvalho S., Lima L., Mota-Pereira J., Pimentel P., Maia D., Correia D., Gomes S., Cruz A., Medeiros R. The role of IL18-607C>A and IL18-137G>C promoter polymorphisms in antidepressant treatment phenotypes: A preliminary report. Neurosci. Lett., 2016, Vol. 622, pp. 107-112.
- Snaith R.P., Hamilton M., Morley S., Humayan A., Hargreaves D., Trigwell P. A scale for the assessment of hedonic tone the Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br. J. Psychiatry, 1995, Vol. 167, no. 1, pp. 99-103.
- Strawbridge R., Hodsoll J., Powell T.R., Hotopf M., Hatch S.L., Breen G., Cleare A.J. Inflammatory profiles of severe treatment-resistant depression. J. Affect. Disord., 2019, Vol. 246, pp. 42-51.
- Sunyer J., Forastiere F., Pekkanen J., Plana E., Kolz M., Pistelli R., Jacquemin B., Brüske-Hohlfeld I., Pitsavos Ch., Bellander T., Koenig W., Peters A. AIRGENE Study Group. Interaction between smoking and the interleukin-6 gene affects systemic levels of inflammatory biomarkers. Nicotine Tob. Res., 2009, Vol. 11, no. 11, pp. 1347-1353.
- Szabo G., Mandrekar P. A recent perspective on alcohol, immunity, and host defense. Alcohol Clin. Exp. Res., 2009, Vol. 33, no. 2, pp. 220-232.
- Wilhelm C.J., Fuller B.E., Huckans M., Loftis J.M. Peripheral immune factors are elevated in women with current or recent alcohol dependence and associated with altered mood and memory. Drug Alcohol Depend., 2017, Vol. 176, pp. 71-78.
- Williams J.B.W., Link M.J., Rosenthal N.E., Amira L., Terman M. Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale – Seasonal Affective Disorder Version (SIGH-SAD). New York, NY: New York State Psychiatric Institute; 1992.
- Zhang C., Wu Z., Zhao G., Wang F., Fang Y. Identification of IL6 as a susceptibility gene for major depressive disorder. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 31264. doi: 10.1038/srep31264.
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).