Characteristics of the chemokine profile in women with adenomyosis

Full Text

Введение

Аденомиоз, или внутренняя форма генитального эндометриоза, является распространенным гинекологическим заболеванием, при котором элементы эндометрия проникают в толщу миометрия, вызывая воспалительные и пролиферативные изменения [2, 3]. Заболевание чаще всего диагностируется у женщин репродуктивного возраста, преимущественно в возрасте 25-35 лет. Наиболее часто встречаются начальные и умеренные формы аденомиоза (степень I-II), сопровождающиеся меноррагиями, дисменореей, хронической тазовой болью и снижением фертильности [8].

Иммуновоспалительные механизмы играют ключевую роль в патогенезе аденомиоза [7]. В условиях нарушенного локального иммунного ответа активируются сигнальные молекулы, включая хемокины – низкомолекулярные цитокины, регулирующие миграцию и активацию иммунных клеток. Хемокины также участвуют в ремоделировании тканей и ангиогенезе, что способствует прогрессированию заболевания [3, 9].

К числу наиболее изученных хемокинов при гинекологической патологии относятся IL-8 – активатор нейтрофилов и ангиогенеза, MCP- 1 – хемоаттрактант моноцитов, IP-10 – медиатор Th1-ответа с антиангиогенными свойствами и MIP-1β – регулятор активности макрофагов и NK-клеток [4, 7].

Несмотря на наличие отдельных публикаций, роль хемокинов в патогенезе аденомиоза остается недостаточно изученной, особенно на ранних стадиях заболевания.

Целью настоящего исследования являлось определение уровней IL-8, MCP-1, IP-10 и MIP- 1β в плазме крови у женщин с аденомиозом степени I-II и их сравнительный анализ с контрольной группой.

Материалы и методы

Исследование включало 81 женщину репродуктивного возраста, проживающих в г. Ургенч Хорезмской области и обратившихся в гинекологическое отделение кафедры акушерства и гинекологии Ургенчского филиала Ташкентской медицинской академии. Основную группу составили 56 пациенток с установленным диагнозом «аденомиоз степени I-II». Диагноз подтверждался клинико-инструментально (трансвагинальное УЗИ, при необходимости – МРТ). Из исследования были исключены пациентки с другими формами эндометриоза, тяжелыми соматическими патологиями, а также с недавним приемом иммуномодулирующих препаратов. Контрольную группу составили 25 практически здоровых женщин без признаков воспалительных, гинекологических и аутоиммунных заболеваний. Средний возраст обследованных пациенток с аденомиозом составил 31,2±4,6 года.

Уровни химокинов (IL-8, MCP-1, IP-10, MIP-1β) изучали в сыворотке крови методом ИФА с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия) в соответствии с рекомендациями производителя. Исследования по изучению уровня хемокинов выполнены на базе лаборатории Иммунологии репродукции Института иммунологии и геномики человека Академии наук Республики Узбекистан. Статистическая обработка результатов исследований проводилась методами вариационной статистики. Результаты представлены как выборочное среднее (M) и стандартная ошибка (m). Достоверность различий средних величин (p) сравниваемых показателей оценивали по критерию Стьюдента (t).

Результаты и обсуждение

Результаты наших исследований показали, что у женщин с аденомиозом наблюдается выраженное изменение хемокинового профиля (IL- 8, MCP-1, IP-10, MIP-1β) по сравнению с контрольной группой.

Одним из основных хемокинов IL-8 (CXCL8) – это из подсемейства CXC, продуцируемый преимущественно мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами в ответ на провоспалительные стимулы. Одной из основных функций IL-8 является хемотаксис и активация нейтрофилов, а также участие в неоангиогенезе и ремоделировании тканей [7]. Согласно результатам, приведенным в таблице 1, уровень IL-8 (CXCL8) у пациенток с аденомиозом составил 53,83±2,45 пг/мл, что в 3,7 раза превышает показатель контрольной группы (14,42±1,71 пг/мл, p < 0,001). Этот хемокин, как известно, является активатором нейтрофильной инфильтрации и ангиогенеза, и его повышение свидетельствует о наличии выраженного воспалительного и сосудистого компонента в патогенезе заболевания.

 

Таблица 1. Уровни хемокинов в плазме крови у обследованных женщин, M±m

Table 1. Levels of chemokines in the blood plasma of the examined women, M±m

Показатель, пг/мл Indicator, pg/mL	Основная группа Main group (n = 56)	Контрольная группа Control group (n = 25)	p
IL-8	53,83±2,45***	14,42±1,71	< 0,001
MCP-1	327,81±10,23***	171,14±7,02	< 0,001
IP-10	97,42±5,95*	110,61±4,18	˃ 0,05
MIP-1β	147,71±6,57***	90,25±4,51	< 0,001

Примечание. * – достоверно по сравнению с данными контрольной группы (* – p < 0,05, ** – p < 0,01,*** – p < 0,001).

Note. *, significant compared to the control group (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001).

 

Анализ полученных результатов содержания IL-8 у обследованных женщин показал, что его повышенная экспрессия может быть ассоциирована с активацией воспалительных каскадов и индукцией ангиогенеза, что типично для хронического воспалительного процесса в миометрии. Полученные результаты свидетельствуют о том, что IL-8 может играть ключевую роль в формировании патологической микросреды при аденомиозе.

Как известно, одним из основных биологических эффектов хемокина MCP-1 (CCL2), относящегося к семейству CC-хемокинов, является направленная миграция моноцитов, а также активация макрофагов в зоне воспаления [1]. Кроме того, он вовлечен в регуляцию экспрессии адгезионных молекул и продукции провоспалительных цитокинов [4]. В нашем исследовании наблюдалось достоверное повышение уровня MCP-1 в основной группе (327,81±10,23 пг/мл) по сравнению с данными контрольной группы (171,14±7,02 пг/мл, p < 0,001). Анализ полученных результатов содержания MCP-1 показал его увеличение почти в 1,9 раза (табл. 1). Полученные нами данные свидетельствуют об активации моноцитарно-макрофагального звена врожденного иммунитета, которая играет значительную роль в патогенезе аденомиоза, поддерживая хроническое воспаление и клеточную инфильтрацию в миометрии [8, 10].

IP-10 (CXCL10) – это интерферон-индуцируемый хемокин, принадлежащий к семейству CXC, играющий ключевую роль в реализации Th1-опосредованного иммунного ответа и обладающий выраженным антиангиогенным действием. Он синтезируется различными клетками, включая эпителиоциты, фибробласты, макрофаги и эндотелиальные клетки, в ответ на воспалительные стимулы [5]. Функцией IP-10 является хемотаксис Th1-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток в очаг воспаления. Помимо хемотаксических свойств, CXCL10 также обладает выраженной антиангиогенной активностью, ингибируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток [7]. В наших исследованиях наблюдалась тенденция к снижению сывороточного уровня IP-10 (CXCL10) у женщин основной группы (97,42±5,95 пг/мл) по сравнению с данными контрольной группы (110,61±4,18 пг/мл), (p > 0,05). Поскольку данный хемокин обладает антиангиогенными свойствами и регулирует Th1-ответ, его возможное снижение может иметь значение в патогенезе, несмотря на отсутствие статистической значимости (табл. 1). Снижение уровня IP-10 может быть связано с ослаблением антиангиогенного контроля и дисбалансом Th1/ Th2-иммунного ответа, что, в свою очередь, может способствовать прогрессированию патологических процессов в миометрии при аденомиозе [3].

MIP-1β (CCL4) – макрофагальный воспалительный протеин-1β, продуцируемый преимущественно макрофагами и Т-клетками, является хемоаттрактантом клеток врожденного (моноциты, дендритные клетки, NK-клетки) и адаптивного (активированные Т-клетки) иммунитета, экспрессирующих рецептор CCR5, которые рециркулируют в пораженной ткани при различных заболеваниях [6]. Одной из основных функций хемокина MIP-1β (CCL4) является активация макрофагов и NK-клеток, а также стимуляция синтеза провоспалительных цитокинов, что может способствовать хронизации воспалительного процесса в миометрии. Эти данные указывают на вовлеченность MIP-1β в иммунопатогенез аденомиоза [10]. Было установлено, что в сыворотке крови пациенток с аденомиозом уровень хемокина MIP-1β (CCL4) был в 1,64 раза выше значений контрольной группы и составил в среднем 147,71±6,57 пг/мл, против 90,25±4,51 пг/мл в контроле (p < 0,001). Полученные результаты свидетельствуют о значительном усилении воспалительного компонента и вовлечения эффекторных клеток врожденного иммунитета в воспалительный процесс (табл. 1).

Таким образом, при аденомиозе формируется характерный хемокиновый профиль с преобладанием провоспалительных и ангиогенных компонентов и снижением антиангиогенного контроля, что отражает хронизацию воспаления и участие иммунной системы в патогенезе такого заболевания, как аденомиоз.

Выводы

1. В плазме крови женщин с аденомиозом выявлено значительное повышение уровня IL- 8, что указывает на активацию нейтрофильного звена воспалительного ответа и процесса ангиогенеза.
2. Уровень MCP-1 у женщин с аденомиозом выше в 1,9 раза значений контрольной группы (p < 0,001), что подтверждает вовлеченность моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы в патогенез аденомиоза.
3. Наблюдалась тенденция к повышению уровеня IP-10 у пациенток с аденомиозом, (p > 0,05), что свидетельствует о вариабельности регуляции этого хемокина и возможной фазозависимости воспаления.
4. Уровень MIP-1β в основной группе достоверно выше значений контрольной группы, что указывает на активацию воспалительных процессов с участием макрофагов и NK-клеток.
5. В совокупности полученные результаты демонстрируют дисбаланс хемокинового профиля при аденомиозе с преобладанием провоспалительных компонентов, что подчеркивает роль врожденного иммунитета в патогенезе заболевания и может служить основой для дальнейших поисков биомаркеров и терапевтических мишеней.

About the authors

Dilorаm A. Musakhodzhayeva

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Author for correspondence.
Email: nozam91@mail.ru

PhD, MD (Biology), Professor, Head, Laboratory of Reproductive Immunology

Uzbekistan, Tashkent

Nazokat B. Rustamova

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: nozam91@mail.ru

Basic Doctoral Student

Uzbekistan, Tashkent

Zukhra S. Azizova

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: zuhra_0203@list.ru
ORCID iD: 0009-0009-8723-3002

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Reproductive Immunology

Uzbekistan, Tashkent

P. B. Mannopzhonov

Institute of Immunology and Human Genomics, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan

Email: nozam91@mail.ru

Junior Researcher, Laboratory of Reproductive Immunology

Uzbekistan, Tashkent

D. U. Ismailova

Urgench branch of Tashkent Medical Academy

Email: nozam91@mail.ru

Independent Researcher

Uzbekistan, Urgench

References

Supplementary files