Том 24, № 1 (2021)

Мы представляем для русскоязычной аудитории перевод и комментарии к классификации врожденных ошибок иммунитета, представленной в конце 2019 года комитетом по врожденным ошибкам иммунитета международного союза иммунологических обществ (IUIS). Врожденные ошибки иммунитета или, как их было принято называть ранее, первичные иммунодефициты – стремительно расширяющийся класс болезней, объединяющий самую разнообразную врожденную патологию, которая может проявляться в любом возрасте и в любой симптоматике. Для этих болезней характерны клинические маски, вследствие чего время от дебюта болезни до постановки окончательного диагноза может занимать многие годы. Эти пациенты встречаются врачу любой специализации, а молекулярные механизмы патологии затрагивают все органы и системы человека. Классификация представляет собой десять таблиц из более чем 400 синдромов и соответствующих им генов или хромосомных аномалий. Это инструмент, который позволит ориентироваться в широком разнообразии различных первичных иммунодефицитов, аутоиммунных и аутовоспалительных синдромов, дефектах комплемента и синдромах костномозговой недостаточности. Мы надеемся, что благодаря переводу современные знания об этих разнообразных болезнях станут ближе и доступнее для русскоязычной аудитории. 

Известно, что дифференцировка макрофагов регулируется специфическим микроокружением, сформированным тканями в которые они инвазируют. Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные патогенезу лейомиомы матки, являющейся распространенным вариантом доброкачественной опухоли репродуктивной системы, особенности поляризации макрофагов непосредственно в тканях узла до сих пор остаются недостаточно изученными. Целью исследования было выявить особенности дифференцировки макрофагов, инвазирующих ткани миоматозных узлов, у пациенток с лейомиомой матки различного типа в зависимости от МРТ-картины. Было проведено обследование 42 пациенток репродуктивного возраста с интрамуральной лейомиомой матки. Всем пациенткам проводилось МРТ-исследование органов малого таза. 12 образцов эндометрия от здоровых женщин фертильного возраста без каких-либо признаков миомы матки использовались в качестве контроля. Материалом для исследования служили биоптаты лейомиомы матки и эндометрия, расположенного в его проекции. Фенотип макрофагов эндометрия и миоматозного узла оценивали методом многоцветной проточной цитофлюориметрии. Экспрессию мРНК Activin А и RARα в макрофагах эндометрия и миоматозного узла, а также экспрессию мРНК коллагена 1-го типа в ткани лейомиомы оценивали методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени. Концентрация коллагена 1-го типа в ткани миоматозных узлов оценивалась методом ИФА. Было выявлено что, как и моноциты крови, так и макрофаги эндометрия и миоматозного узлов распределяются по трем различным субпопуляциям в зависимости от уровня экспрессии мембранных рецепторов CD14 и CD16. В эндометрии, расположенном в проекции миоматозного, узла была повышена доля «промежуточных» макрофагов с фенотипом CD14++CD16+ и CD36+ альтернативно активированных макрофагов, что может негативно влиять на реализацию репродуктивной функции у женщин с лейомиомой матки. Непосредственно в ткани миоматозного узла было выявлено смещение дифференцировки макрофагов от «классических», в пользу «промежуточных» и «неклассических», макрофагов, ассоциированных с альтернативной активацией макрофагов, однако в ткани миоматозного узла снижался процент макрофагов, экспрессирующих скавенджер рецепторы – CD36 и CD206. Усиленная экспрессия мРНК RARα наблюдалось в макрофагах, инвазирующих клеточные миоматозные узлы, а синтез Activin А был выше в макрофагах инвазирующих лейомиомы с МРТ-картиной простых и дегенеративных узлов. Нарушение баланса между «промежуточными» и «неклассическими» макрофагами, инвазирующими лейомиому, ассоциировалось с фиброзированием или дегенеративными изменениями в ткани узла, что, вероятно, является важным звеном в патогенезе формирования различных клинических вариантов миомы матки.

Вопрос изучения роли полиморфности генов кандидатов в развитии репродуктивных нарушений становится особо актуальным в условиях современного мегаполиса. Фенолы экзогенного происхождения – контаминанты, негативно влияющие на репродуктивную систему женщин. Гены детоксикации семейств CYP450 и GSTs относятся к I и II фазам детоксикации ксенобиотиков, в том числе и фенола. Целью настоящего исследования является изучение особенностей полиморфизма генов I и II фазы детоксикации у женщин с диагнозом «самопроизвольный аборт», подверженных избыточной контаминации фенолом. Группу «Наблюдение» составили 37 женщин с самопроизвольным абортом, группа «Сравнение» сформирована 41 условно здоровой женщиной. Все женщины проживают в условиях аэрогенного загрязнения фенолом (более 1,0 ПДК с. с. и м. р.). Для групп исследованы: уровни фенола в крови, выявляемые методом капиллярной газовой хроматографии; полиморфизмы генов CYP1A1 rs1048943 Ile462Val, CYP1A1_3 rs4646421 C6310T, GSTA4 rs3756980 T/C, GSTP1 rs1695 Ile105Val, GSTP1 rs1138272 Ala114Val, определяемые методом полимеразной цепной реакции. Исследуемые группы значимо различались между собой по уровню фенола в крови, относительно верхней границы нормы (p < 0,05). Исследуемый полиморфизм генов соответствовал закону равновесия Харди–Вайнберга. Анализ мультипликативной модели наследования позволил выявить A-аллель гена CYP1A1 rs1048943 Ile462Val и A-аллель гена GSTP1 rs1695 Ile105Val как фактор, ассоциированный с вероятностью развития самопроизвольного аборта в условиях избыточной контаминации биосред экзогенным эстрогеном – фенолом. Исследуемые генные полиморфизмы могут быть рекомендованы к использованию в качестве индикаторных генов ранней диагностики развития самопроизвольного аборта в условиях избыточного содержания в биосредах экзогенного имитатора эстрогенов фенола.

Идентификация женщин в постменопаузе с высоким риском предрака и рака молочной железы является ключевым компонентом профилактики этих заболеваний. Цель настоящей работы – исследовать возможность иммуноанализа антител, специфичных к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону (IgА-Bp, IgА-Es, IgA-Pg) в диагностике индивидуальных рисков возникновения фиброзно-кистозной болезни и рака молочной железы в ранней стадии с учетом статуса гормональных рецепторов в опухоли. С помощью ELISA исследовали содержание IgА-Bp, IgА-Es и IgA-Pg в сыворотке крови женщин в постменопаузе: здоровых (n = 401), пациенток с фиброзно-кистозной болезнью (n = 50) и раком молочной железы (I стадия n = 575, II-IV стадии n = 861). Высокие значения индивидуальных соотношений IgA-Bp/IgA-Pg > 1,5 обнаруживали у 19,7% здоровых и 50,0% пациенток с фиброзно-кистозной болезнью (p < 0,0001; OR = 4,1); IgA-Es/IgA-Pg > 1,0 у 48,4% здоровых и у 68,0% с фиброзно-кистозной болезнью (p < 0,01; OR = 2,3). Высокие значения IgA-Bp/IgA-Pg > 1,0 встречались у 41,9% здоровых, у 68,3% больных ER- раком молочной железы I стадии (p < 0,0001; OR = 3,0) и у 75,9% больных ER+ раком молочной железы I стадии (p < 0,0001; OR = 4,4). Соответствующие показатели для IgA-Es/IgA-Pg > 1,0 в сравнении здоровых и больных раком молочной железы I стадии составили 48,4%; 65,3% (p < 0,003; OR = 2,0) и 76,8% (p < 0,0001; OR = 3,5). Выявили ассоциации исследуемых антител с прогрессией рака молочной железы. Частота случаев с IgA-Bp/IgA-Pg > 1,0 у больных с ER- опухолями возрастала с 12,0% при I стадии до 19,9% при II стадии. Частота случаев с IgA-Bp/IgA-Pg > 1,0 у больных с ER+ опухолями снижалась с 62% при I стадии до 57,3% при II стадии (р = 0,002). Частота случаев с IgA-Es/IgA-Pg > 1,0 у больных с ER- опухолями возрастала с 11,5% при I стадии до 21,4% при II стадии. Частота случаев с IgA-Es/IgAPg > 1,0 у больных с ER+ опухолями снижалась с 63,3% при I стадии до 56,1% при II стадии (р < 0,001). Превышение уровней IgA-Bp и IgA-Es над уровнями IgA-Pg ассоциировано с фиброзно-кистозной болезнью, началом и прогрессией злокачественного перерождения клеток молочной железы. Иммуноанализ IgA-Bp, IgA-Es и IgA-Pg рекомендуется использовать для диагностики индивидуальных рисков возникновения фиброзно-кистозной болезни и рака молочной железы и повышения эффективности профилактики и лечения с помощью селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и ингибиторов ароматазы.

В развитии рака шейки матки (РШМ) этиологически значимая роль принадлежит вирусу папилломы человека, что дает основание применить в комплексном лечении этого заболевания иммуномодуляторы, направленные на стимуляцию продукции интерферона. Оценка роли и места иммунотерапии и иммунокоррекции в комплексном лечении является одной из актуальных проблем как клинической иммунологии, так и онкологии. Один из таких иммуномодуляторов – аллокин-альфа (аллоферон) – был применен нами в сочетании с плазмаферезом, способствующим детоксикации и повышению чувствительности клеток к цитостатикам, в комплексном лечении больных местнораспространенным РШМ, получающих неоадъювантную полихимиотерапию (ПХТ). Ранее нами был показан клинический эффект такого лечения. Цель работы – изучение влияния включения иммуномодулятора «Аллокина-альфа» (А) и плазмафереза (ПА) в комплексное лечение больных РШМ на показатели их клеточного иммунитета и цитокинового состава сыворотки. Больные местно-распространенным РШМ были разделены на две группы. Контрольная группа получала неоадъювантную ПХТ, основная состояла из двух подгрупп – 1-я в курсе неоадъювантной ПХТ дополнительно получала сеансы гравитационного плазмафереза, 2-я, кроме ПХТ и ПА, получала 6 инъекций аллокина-альфа. Динамику иммунологических показателей изучали методами проточной цитометрии и ИФА. При анализе динамики показателей клеточного иммунитета выявлено снижение уровней CD19⁺ во всех группах, Treg – у больных обеих подгрупп основной группы; лимфоцитов, CD3⁺ и CD8⁺ клеток после ПХТ + ПА; активированных CD3⁺HLA-DR⁺ клеток после ПХТ + ПА + А при более высоком количестве у них CD8+HLA-DR+ клеток. При применении ПА уровень CD3+Т-клеток оказался ниже, чем при дополнительном введении А. Изучение уровня цитокинов показало, что применение ПХТ + ПА вызывает повышение содержания IL-8, а дополнительное введение А способствует его снижению. У больных, получавших ПХТ + ПФ + А, уровень IL-10 также был минимальным. Применение ПХТ + ПА и ПХТ + ПА + А предотвращает повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, которые наблюдалось в контрольной группе после окончания неаодъювантного лечения. Такая динамика уровней цитокинов свидетельствует о том, что применение в курсе неоадъювантной ПХТ плазмафереза с аллокином-альфа минимизирует воспалительный компонент. В целом позитивные иммунологические изменения, отмеченные при действии А в комплексе с ПА и ПХТ дают основание считать целесообразным его включение в комплексное лечение больных местно-распространенным РШМ на неоадъювантном этапе.

В статье представлены результаты спонтанной и стимулированной продукции цитокинов IFNγ, IL-4, IL-13 клетками крови пациентов с переломами челюсти и посттравматическим остеомиелитом. Остеомиелит челюсти является одной из актуальных проблем современной медицины. Причин возникновения гнойно-некротических процессов челюстных костей достаточно много, в том числе играют роль нарушения в системах врожденного и адаптивного иммунитета. В настоящее время иммунологические аспекты посттравматических осложнений челюстно-лицевой области остаются малоизучены, нет однозначных и систематизированных исследований иммунных механизмов в патогенезе посттравматического остеомиелита нижней челюсти. Цель исследования состояла в теоретическом обосновании применения рекомбинантных интерлейкинов (IL-1β, IL-2, IFNγ) у пациентов c переломами челюсти с целью профилактики остеомиелита на основании проведения спонтанной и индуцированной продукции цитокинов (IFNγ, IL-4, IL-13). Определение спонтанной и стимулированной продукции цитокинов IFNγ, IL-4, IL-13 клетками крови проводили с использованием наборов специфических реагентов фирмы R&D Diagnostic Inc. (США). Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan (Финляндия). Статистическую достоверность различий между группами определяли методом Манна–Уитни. Уровень статистической значимости, при котором отклонялись нулевые гипотезы, составлял менее 0,05. Для стратификации больных с посттравматическим остеомиелитом и неосложненным переломом нижней челюсти были разработаны модели с помощью однослойной нейронной сети пакета nnet R-studio. Для оценки качества моделей применяли площадь под ROC-кривой (AUC), критерий Акаике (AIC) и относительную точность классификации (ОТК), которую определяли, как отношение количества корректно установленных модельных диагнозов к общему количеству больных. В проведенном исследовании зарегистрировано, что у пациентов с переломами челюсти выявлено умеренное нарушение ЛПС индуцированной продукции лейкоцитами IL-4 и IFNγ при активации IL-13. При остеомиелите зарегистрировано усугубление этого дисбаланса, что свидетельствует об истощении способности клеток продуцировать IL-4 и IFNγ. Вероятность применения иммуномодулятора в терапию пациентам с переломами челюсти описывается соотношением P = 1/(1+e-z), где показатель z определяется через уровень рекомбинантных IL-1β, IL-2 и IFNγ в первый день наблюдения. Добавление рекомбинантных IL-1β и IFNγ in vitro модулирует функцию клеток, улучшая цитокиновый профиль. На основе прогностических моделей, имитирующих бинарную логистическую регрессию выявлено, что рекомбинантный IL-1β может быть включен для профилактики посттравматического остеомиелита у пациентов с переломами челюсти (AIC = 13,2, AUC = 0,96, р = 0,026).