Neuromediator metabolism and inflammation markers in posttraumatic stress disorder in the modern war veterans

Full Text

Введение

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) формируется остро или в течение 6 месяцев после перенесенного острого психотравмирующего события или ситуации пролонгированного дистресса. Развитие ПТСР у комбатантов реализуется посредством формирования системных дезадаптивных аллостатических реакций и сопровождается расстройствами соматического и психического уровня, в виде возвратных переживаний перенесенных психотравмирующих событий, неспособности отличать опасность от безопасности, необъяснимой тревоги, неконтролируемого гнева, чувства вины, безнадежности, спектра когнитивных расстройств, многоформных психосоматических и астено-вегетативных проявлений [3, 7]. ПТСР ассоциировано с высокой продукцией медиаторов системного воспаления, изменением нейромедиаторного обмена, серотонинергической регуляции, метаболизма триптофана и его дериватов. В частности, известно, что дефицит серотонина является ключевым фактором развития тревоги, депрессии, аффективных расстройств у комбатантов [7].

Стресс-индуцированная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне провоспалительного цитокинового профиля крови способствует повышению уровня циркулирующего кинуренина и, соответственно, снижению синтеза серотонина в клетках продуцентах. Морфологически в условиях стресса выявляются дегенеративные участки в тканях гиппокампа, миндалины и префронтальной коры.

Воспалительные и метавоспалительные иммуноопосредованные изменения на территории ЦНС при стрессе, вариации кишечной микробиоты, генетические и эпигенетические исследования предикторов ПТСР являются предметом научной дискуссии последних лет [2].

Целью исследования явилось изучение показателей нейромедиаторного обмена и провоспалительных цитокинов при посттравматическом стрессовом расстройстве у ветеранов современных войн.

Материалы и методы

В исследовании, выполненном на клинической базе кафедры медицинской реабилитации и спортивной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ, а также отделения ранней медицинской реабилитации ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница, приняли участие 45 ветеранов специальной военной операции на территории Украины (УСВО) – основная группа (1) в возрасте 45,6 ±3,6 года, с наличием подтвержденного диагноза ПТСР (МКБ-10: F43.1; МКБ-11: 6B40; DSM-IV(300.хх) с изменениями указанными в DSM-V). Длительность пребывания в зоне УСВО составила от 3 мес. до 2 лет. Группу сравнения (2) составили 25 ветеранов второй Чеченской военной кампании (1999-2009 гг.), средний возраст 50,2±4,2 года. Группу референсных значений (3) составили 20 здоровых военнослужащих в возрасте 48,7±3,6 года, не принимавших участия в боевых действиях. Исследование одобрено решением этического комитета ООО «ДокторЛаб» (протокол № 3 от 17.10.2020 г.), подписанием информационного согласия. Критериями исключения явились тяжелые ЧМТ, иная психиатрическая стрессиндуцируемая патология, соматическая патология в стадии декомпенсации, наркопотребители.

Венозную кровь для исследования собирали в утренние часы, натощак. Уровни компонентов нейромедиаторного обмена серотонина (нг/мл), триптофана (мкг/мл), натрий-зависимого транспортера серотонина (SERT) (нг/мл) определяли при помощи тест-систем для проведения иммуноферментного анализа фирмы Cloud-Clone Corp. (Китай) при соответствующей длине волны. Уровень кинуренина (β-(ο-аминобензол)-α-аминопропионовой кислоты, нг/мл) при помощи тест –системы Immunodiagnostic AG (Германия). Концентрацию IL-1β (пг/мл) определяли при помощи мультиплексного анализа на иммуноанализаторе Luminex Magpix 100 (США), с набором Bio-Plex (MERZ, Германия).

Статистическую обработку проводили используя пакет прикладных программ Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Statistics). Данные в таблице 1 представлены в виде медианы и интерквартильного размаха – Me (Q_0,25-Q_0,75). Уровень значимости (р-value) с учетом поправки Бонферрони не более 0,02.

 

Таблица 1. Концентрация продуктов воспаления и нейромедиаторного обмена в крови ветеранов современных войн, Ме (Q_0,25-Q_0,75)

Table 1. Concentration of inflammation products and neurotransmitter metabolism in the blood of veterans of modern wars, Ме (Q_0.25-Q_0.75)

Показатели Indicators	Серотонин, нг/мл Serotonin, ng/mL	Триптофан, мкг/мл Tryptophan, µg/mL	Кинуренин, нг/мл Kynurenine, ng/mL	SERT, нг/мл SERT, ng/mL	IL-1β, пг/мл IL-1β, pg/mL
Группа 1. Ветераны УСВО с ПТСР, n = 45 Group 1. USVO veterans with PTSD, n = 45	139,8 116,8-231,9	35,1 24,4-46,8	0,43 0,22-0,90	1,26 1,05-2,30	25,8 22,3-33,8
Группа 2. Ветераны 2ЧВК, n = 25 Group 2. Veterans 2PMCs, n = 25	256,2 235,6-313,4	54,8 33,1-59,4	1,2 1,1-2,10	1,79 1,52-1,87	9,8 9,5-10,2
Группа 3. Контрольная Group 3. Control n = 20	410,6 349,2-542,3	72,2 45,1-76,3	1,75 1,2-2,1	0,61 0,29-0,90	7,0 6,5-7,3
P-value	0,0011-2 0,012-3	0,011-3 0,081-2	0,0011-2 0,011-3	0,021-3 0,012-3	0,011-2 0,0011-3

Примечание. Достоверность различий (р) – критерий Манна–Уитни.

Note. Significance of differences (p), Mann–Whitney test.

 

Результаты и обсуждение

Нейромедиаторный обмен на территории ЦНС модулируется посредством ауторегуляции собственных пресинаптических рецепторов, транспортеров, уменьшая или увеличивая высвобождение медиатора в синаптическую щель.

Полученные нами данные (табл. 1) свидетельствуют, что при формировании клинической картины ПТСР у ветеранов СВО имеет место значимое снижение в крови концентрации серотонина, триптофана и кинуренина –роль которого в патогенезе стресс-индуцированных и нейродегенеративных заболеваний является предметом активной дискуссии [1].

При этом уровень натрий-зависимого транспортера серотонина (SERT) в крови ветеранов УСВО с ПТСР и концентрация провоспалительного цитокина IL-1β оказались значимо повышенными в сравнении с остальными группами, что является закономерным следствием процессов происходящих на территории ЦНС при стрессовых воздействиях. Уровень в крови серотонина в группе ветеранов 2ЧВК, имеющих нарушения адаптации в виде астено-вегетативных, психосоматических и когнитивных расстройств, также был снижен в сравнении с группой контроля (3), что проявляется в виде дистимических, ангедонических, депрессивных эпизодов. В то же время, во второй группе не отмечено снижения триптофана и кинуренина в сравнении со здоровыми военнослужащими. Однако, уровень SERT, оказался повышенным, также как и у ветеранов УСВО, что указывает на нарушение серотониновой нейротрансмиссии у лиц перенесших боевой стресс в отдаленный период. Примечательно, что в группе ветеранов 2ЧВК концентрация провоспалительного IL-1β не превышала значений группы контроля.

Важную роль в интегрированной реакции организма при психоэмоциональном стрессе и последующем формировании стресс-индуцированной патологии занимает активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, изменение нейромедиаторного обмена и формирование системного цитокин-зависимого метавоспаления [5, 6, 8].

Одним из ключевых регуляторных аминов, обладающим функциями модулятора нервной, иммунной и эндокринной систем, является серотонин (5-НТ). Биосубстратом для синтеза 5-НТ является триптофан, концентрация которого уменьшается при пролонгированном или остром стрессе, системной воспалительной реакции, в условиях избыточной активации индоламин 2-3-диоксигеназы (IDO) [2]. Инактивация серотонина происходит за счет его обратного захвата из синаптической щели с помощью транспортера (SERT), встроенного в пресинаптическую мембрану и уровень которого при ПТСР и в группе ветеранов 2ЧВК значимо повышался. Также известно, что SERT участвует в регуляции функций иммунной системы в части контроля за передачей сигнала малых ГТФаз RhoA и Rab4, влияющих на эффекторную функцию лимфоцитов и других иммунных клеток [4].

В условиях метавоспаления активированные Т-лимфоциты могут синтезировать серотонин, который со своей стороны, играет важную роль в регуляции активности самих Т-клеток [1]. Известно, что концентрация 5-НТ максимальна в области гипоталамуса и среднего мозга, и при его снижении наблюдается агрессивность, диссомнические расстройства, составляюще ядро ПТСР [1].

Цитокиновый провоспалительный профиль при стрессе формирует метавоспалительные изменения в ЦНС и способствует смещению баланса метаболизма кинуренина в сторону преобладания нейротоксического пути над нейропротекторным. Так, в условиях стресса и системного воспаления, опосредованного провоспалительными цитокинами, в частности IL1-β, нами показано снижение концентрации кинуренина, одного из продуктов деградации триптофана. Кинурениновый путь – это путь метаболизма триптофана, активирующийся вовремя стресса, вследствие повышения экспрессии фермента IDO, способствующей распаду триптофана по кинурениновому пути в ЦНС, лимфоидных клетках. Кинурениновый путь, с одной стороны, играет важную роль в метаболизме глюкозы, поскольку АТФ и 3-гидроксиантраниловая кислота, образующиеся при этом, активируют гликолиз в условиях стресса. С другой стороны, при стрессе снижается доступность серотонина для серотонинергическй нейротрансмиссии, что является ключевым фактором для развития тревожно-депрессивных расстройств при ПТСР [10] Активация метавоспалительных реакций на территории ЦНС приводит к смещению баланса в сторону продукции из кинуренина нейротоксических факторов- 3-ОНК (3-гидроксикинуренина) и хинолиновой кислоты (QUIN), вызывающих апоптоз астроцитов, нейронов, ослабляя нейроглиальное взаимодействие, и, напротив, снижая продукцию глиального и мозгового нейротрофических пептидов и кинуреновой кислоты, обладающих нейропротекторными свойствами. Также показано, что токисческие нейрометаболиты 3-ОНК и QUIN способствуют генерации свободных радикалов и приводят к окислительному клеточному стрессу нейронов [9].

Выводы

1. Формирование стресс-индуцированной патологии у ветеранов современных войн сопровождается изменением содержания серотонина – одного из основных регуляторов нейромедиаторного обмена, а также его субстратов, транспортеров, изменяющихся в условиях провоспалительного цитокинового профиля крови.
2. Активация кинуренин-зависимого пути в условиях стресса приводит к образованию нейротоксичных дериватов, накапливающихся в нейронах и способствующих развитию стресс-индуцированных нейродегенеративных изменений при ПТСР.

About the authors

Sergey L. Pashnin

Chelyabinsk Regional Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: spashninmd@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-5771-5287

Neurosurgeon, Honored Doctor of the Russian Federation, Head, Department of Neurosurgery

Russian Federation, 70 Vorovsky St, Chelyabinsk, 454048

David Sh. Altman

Chelyabinsk Regional Clinical Hospital

Email: altman.dmitrij@gmail.com

PhD, MD (Medicine), Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Chief Physician

Russian Federation, 70 Vorovsky St, Chelyabinsk, 454048

References

Supplementary files